Kaj je mehka kapsula? trdota kapsul merilnik? Mehke želatinske kapsule je treba pred pakiranjem podvreči preskusu elastičnosti. Za to je potreben merilnik, in to ne kar kateri koli.
Proizvajalci kapsul potrebujejo zanesljiv merilnik trdote mehkih gel kapsul, da se prepričajo, da njihovi izdelki izpolnjujejo določene industrijske standarde kakovosti, preden jih dajo v prodajo potrošnikom.
Rezultat bo pokazal, ali je kapsula primerna za pakiranje. Na ta način je mogoče preprečiti ponavljajoče se napake med pakiranjem, ki bi lahko za proizvajalca pomenile dodatne stroške.
Cilj podjetja Gelomat je doseganje najvišjih standardov kakovosti pri testiranju želatinskih kapsul
Več o mehkih gel kapsulah
Za uporabo naprave za merjenje trdote želatine v izdelkih v obliki kapsul veljajo določena pravila. Število potrebnih preskusov je običajno odvisno od velikosti posameznega odmerka v kapsulah. Vendar pa ta naprava ponuja še številne druge prednosti, ki jih bomo obravnavali v tem članku.
Najprej pa poglejmo, kaj morate vedeti o mehkih gel kapsulah. Ti izdelki se najpogosteje uporabljajo v zdravilih, prehranskih dopolnilih z minerali in vitamini. Kapsule ali mikrokapse so napolnjene z aktivnimi sestavinami, ki izdelek ščitijo pred različnimi vplivi.
Te aktivne sestavine se sproščajo z difuzijo, taljenjem, raztapljanjem ali razpokom, ko oseba kapsulo vzame v usta. Od trdnosti stene kapsule je odvisno, kako počasi ali hitro se bodo aktivne sestavine sproščale.
Mehke želatinske kapsule, imenovane tudi gel kapsule ali želatinske kapsule, so izdelane iz kolagena iz živalskih kosti in kože, ki se predeluje v želatino. Obstajajo tudi vegetarijanske ali rastlinske kapsule iz celuloze, katerih glavna sestavina je HPMC ali hidroksipropilmetilceluloza. Vendar je proizvodnja gel kapsul stroškovno učinkovitejša, zato se uporabljajo pogosteje kot druge vrste kapsul.
Obstajata dve vrsti želatinskih kapsul – mehke in trde.
Kapsule z mehko ovojnico vsebujejo olja ali vsebujejo aktivne sestavine, suspendirane ali raztopljene v olju.
Kapsule s trdno ovojnico vsebujejo majhne pelete ali suhe sestavine v prahu. Izdelane so iz dveh polov: ena polovica vsebuje zdravilo, druga polovica pa ima večji premer in se uporablja kot pokrovček za zapiranje kapsule.
Vse o kapsuli Gelomat Tester trdote
Gelomat je naprava za avtomatsko merjenje trdote kapsul. Primerna je tako za mehke kot za običajne kapsule. Omogoča merjenje trdote jedilne želatine, plastilina, želatinskih kapsul in drugih materialov. Opremljena je s standardno merilno glavo, vendar jo je mogoče dopolniti z dodatno opremo, s čimer se poveča njena zmogljivost.
Gelomat si prizadeva za doseganje najvišjih standardov kakovosti pri testiranju želatinskih kapsul. Razvit je bil z uporabo najnovejših tehnologij raziskav in razvoja ter najsodobnejšega sistema. Napravo je mogoče opremiti s preskusnimi glavami z različnimi nosilnostmi: 0–2 N in 0–20 N. Operater lahko izbira med glavami in jih zamenjuje glede na potrebe.
Glavne prednosti zanesljivega merilnika trdote kapsul v obliki mehkih gelov
1. Neuničevalna rešitev
Gelomat ponuja neporušno rešitev za merjenje trdote mehkih želatinskih kapsul. Poleg mehkih želatinskih kapsul in želatine lahko meri tudi odpornost in trdoto agarjev, paintballov, modelirne mase in drugih materialov. Digitalni merilni sistemi in edinstvena zasnova naprave zagotavljajo največjo zanesljivost in najvišjo raven merilne natančnosti.
Poleg uporabe standardne merilne glave z območjem merjenja od 0 do 2 N ali od 0 do 20 N se lahko uporabnik odloči za namestitev naprave Centrofix ali Rotofix. Centrofix je naprava za pritrditev vzorca, ki se upravlja ročno. Rotofix je naprava za pozicioniranje, ki deluje samodejno. Uporabnik lahko s pomočjo programske opreme izvaja različne funkcije, vključno z ustvarjanjem map serij, pregledovanjem histogramov, shranjevanjem podatkov, analiziranjem rezultatov in še več.
Zakaj toliko razburjanja okoli testiranja mehkih gel kapsul? Postopek polnjenja je zelo natančen, vendar se osredotoča na obliko. Zagotavlja, da se kapsula oblikuje in da lahko zadrži vsebino. Ko kapsule opravijo vse potrebne korake za dosego končne oblike, je testiranje končano.
Tukaj je pregled korakov za izdelavo mehkih gel kapsul:
Bob iz nerjavečega jekla s premerom 24 palcev se počasi vrti, medtem ko se vanj vliva topla tekoča želatina.
Bobnu deluje pretok kompresorja v višini 400 kubičnih čevljev na minuto, pri čemer je temperatura zraka do 590 °F pri 20-odstotni relativni vlagi.
Medtem ko se boben še naprej vrti, se želatina strdi pod vplivom hladnega, suhega zraka, dokler se elastičen in lepljiv trak ne zvije na drugo stran.
Kapsule se oblikujejo iz tanke trakovi. Postopek poteka avtomatsko.
Kapsule so napolnjene s proizvodi tega proizvajalca, kot so vitamini, zdravila, prehranska dopolnila in drugo.
Napolnjene kapsule se zaprejo in spustijo v pladenj.
Napolnjene kapsule so še vedno vlažne in mehke, zato se jih prenese v komore ali sušilne bobne.
Čas sušenja je odvisen od številnih dejavnikov, med drugim od časa, potrebnega za odstranitev vlage, števila kapsul in njihove velikosti.
Tako natančen je postopek izdelave mehkih gel kapsul. Temperatura zraka, ki deluje na boben med postopkom polnjenja, je ključnega pomena, saj lahko povzroči, da gel postane preveč krhek ali se strdi prehitro. Oba izida lahko povzročita prekinitev proizvodnje in ponovitev postopka od začetka.
Če je hitrost zraka prevelika, debelina ali tanjšina želatinskih kapsul ne bo enotna. Po drugi strani pa se želatina težko strdi, če je hitrost zraka premajhna, vlažnost in temperatura zraka pa previsoki.
Med sušenjem je treba nenehno nadzorovati temperaturo okolja. Idealna vlažnost zraka je 20 zrn na funt zraka, rosišče pa 25 °F.
Ko se kapsule popolnoma posušijo, se preizkusijo z merilnikom trdote mehkih kapsul, kot je na primer Gelomat. Tudi takrat bo število kapsul, ki bodo na koncu prodane na trgu, odvisno od rezultatov preizkusa. S tem se zagotovi, da je shranjena zaloga kakovostna in ne bo ogrozila ugleda proizvajalca.
Zakaj je pomembno, da je naprava visoko ponovljiva? Kapsule se preskušajo v serijah, pri čemer mora vsaka kapsula v seriji imeti podobne lastnosti in trdoto kot ostale.
2. Merilnik je bil izdelan z mislijo na vzdržljivost in natančnost
Ta merilnik trdote želatine je bil razvit v skladu z najvišjimi standardi natančnosti, ki veljajo za naprave nemške proizvodnje. Odlikuje ga tudi visoka ponovljivost.
Zakaj je pomembno, da je naprava visoko ponovljiva? Kapsule se preskušajo v serijah, pri čemer mora vsaka kapsula v seriji imeti podobne lastnosti in trdoto kot ostale.
Ne bi želeli, da bi potrošnik opazil razlike in sklenil, da so mehkejše kapsule pretečene ali da je prejel ponarejene izdelke. Najvišjo stopnjo zanesljivosti je mogoče doseči le, če so kapsule zelo dobro posnemane.
V znanosti je ponovljivost zadnja in tretja faza preskušanja natančnosti. Za doseganje stabilnosti se izbere sistem merilnih standardov, odvisno od preskušanega izdelka. Pri preskušanju želatinskih kapsul je primerno masno razmerje suhega mehčala.
Razmerje med suho želatino in vodo je 1:1, pri čemer suha želatina predstavlja 0,4–0,6:1,0. Če je dobljeno masno razmerje 1,8:1, to pomeni, da je ovoj mehak. Težko razmerje med mehčalcem in želatino mora biti 0,3:1,0, da je kapsula v najtrši obliki.
3. Primerno za različne panoge – farmacevtska industrija
Naprava za merjenje trdote tablet se uporablja predvsem v farmacevtski industriji. S tem laboratorijskim preskusom se ugotavlja strukturna celovitost tablete in točka preloma. Ugotavlja se, kako se tableta spreminja med ravnanjem, pakiranjem, prevozom in skladiščenjem. Oblika tablete določa njeno točko preloma.
Takšen tester obstaja že od 30. let prejšnjega stoletja. Vendar ga je šele leta 1953 patentiral Robert Albrecht in ga poimenoval Strong-Cobb tester. Takrat se je uporabljal kot zračna črpalka.
Problem starejših modelov merilnikov je bil v neenakomernosti rezultatov. To so novejši modeli, kot je Gelomat, uspešno odpravili.
To je mogoče zaradi vključitve naslednjih funkcij v to znano napravo:
Popolna integracija avtomatskega merilnega procesa
Funkcija histereze
Zagotavlja visoko učinkovitost testiranja in najvišjo raven natančnosti
Prilagojeni pripomočki za pritrditev
Udoben in hiter prenos podatkov prek USB-priključka
Uporabniku prijazen sistem, zasnovan za zagotavljanje ponovljivosti in najvišjih standardov natančnosti
Funkcija samodejnega popravljanja
Digitalni zaslon prikazuje, kdaj so izmerjene vrednosti nižje ali višje od mejne vrednosti
Digitalni zaslon omogoča različne funkcije, med drugim merjenje časa in razdalje
4. Primerno za različne panoge – panogo paintballa
Kakšen je pomen merilnika trdote v industriji paintballa? Podobno kot pri kapsulah je tudi pri paintballih potrebna ponovljiva in zanesljiva metoda za preskušanje zapiralk kroglic, cevi in markerjev. Preskusni sistem mora zagotavljati natančnost, ponovljivost in enostavnost.
V tej panogi je ključnega pomena, da se izolirajo in opredelijo neodvisne in odvisne spremenljivke, ki vplivajo na potek letenja paintball krogle. Natančnost krogle je v veliki meri odvisna od njene kakovosti. Kroglo je mogoče ustreliti naravnost le, če ni napihnjena, ima šive ali vdolbinice – to so dejavniki, ki jih preizkuševalec upošteva in jih odpravi.
Poleg kakovosti krogle na trajnost notranje obdelave vpliva tudi trdota cevi. Odprtine v cevi morajo imeti ustrezen naklon in velikost. Za polnjenje mnogi proizvajalci uporabljajo stisnjen zrak, saj menijo, da je zanesljivejši in zagotavlja večjo natančnost kot CO2.
5. Primerno za različne panoge – kozmetična industrija
V kozmetični industriji obstaja veliko izdelkov, za katere je preizkušanje trdote koristno. Na primer, kozmetična podlaga se testira, da se zagotovi, da je dovolj trda ob pritisku in da izpolnjuje določene standarde raziskav in razvoja ter nadzora kakovosti. To se običajno opravi s testerjem, ki uporablja programsko opremo, kabel, testno stojalo in merilnik sile. Tester ima mehanske lastnosti, vključno s silo luščenja, stiskanjem in napetostjo.
Merilnik trdote se lahko uporablja tudi za zagotavljanje kakovosti kozmetičnih izdelkov, vključno s šminkami, svinčniki za obrvi ali ustnice ter izdelki v obliki voska in kreme. V tej industriji se ne zanašajo le na trdoto, temveč predvsem na rezultate preskusa teksture izdelkov. Preden izdelke spustijo na trg, morajo namreč zagotoviti, da se kozmetika na koži prijetno počuti.
6. Preizkuša materiale na natezno in tlačno trdnost
Pri testiranju mehkih gelov se izmeri trdnost stene kapsule, da se določi njena točka preloma. S tem se ugotovi tudi šibkost tesnila ali želatinskega filma. Testiranje se izvaja z namenom simuliranja dejavnikov, ki bi lahko povzročili počenje kapsule, še preden ta pride do potrošnika.
Gelomat na kapsule deluje s stiskalno silo, da bi ugotovil, ali so prestale kontrolo kakovosti. Naprava preizkuša trdnost sten kapsul in preverja, ali je ta zadostna, da kapsula ohrani svojo obliko tudi po izpostavitvi zunanjim silam.
Namen naprave je preprečiti, da bi se kapsule z iztekanjem znašle v rokah potrošnikov. To poveča zaupanje potrošnikov v proizvajalce in verjetnost, da bodo izdelek ponovno kupili.
Preizkušanje trdote je le eden od številnih testov, ki jih morajo prestati izdelki, kot so kapsule, v okviru nadzora kakovosti. Enako velja za paintball kroglice in kozmetične izdelke. Vsi ti izdelki, namenjeni za nakup ali uporabo s strani potrošnikov, so bili pred pakiranjem in prodajo podvrženi vrsti testov.
Pri mehkih želatinskih kapsulah vsaka serija preide vrsto testov, s katerimi se preveri, ali izpolnjujejo standarde, ki ustrezajo navedbam v oglasih, in ali so primerne za uživanje.
7. Uporablja najnovejše tehnološke dosežke
Za razliko od starejših modelov najnovejši merilniki trdote, kot je nemški Gelomat, združujejo vrednost, učinkovitost in najnovejšo patentirano tehnologijo. Gelomat se lahko uporablja za merjenje trdote mesa, smetane, masla in drugih živil. To kaže, kako resno se proizvajalci trudijo, da svojim strankam zagotovijo najboljše izdelke.
Podjetje Gelomat uporablja natančne digitalne merilne sisteme in edinstveno zasnovo, da olajša izvedbo postopka, ne da bi pri tem ogrozilo rezultate testov. Trdoto želatinskih kapsul se meri avtomatsko s sistemom, ki zagotavlja optimalno ponovljivost in natančnost.
Sistem Gelomat je eden redkih sistemov na svetu, ki omogoča največjo prilagodljivost z razvojem prilagojenih pripomočkov in nakoval, s čimer izpolnjuje edinstvene zahteve strank pri testiranju. Zaradi tega je sistem Gelomat edinstvena rešitev.
8. Lažje merjenje trdote tablet
Trdne tablete so najpogostejša oblika odmerka v farmacevtski industriji. Trdota tablet je del specifikacij za nadzor kakovosti izdelka in meril za razvoj izdelka.
Naprava za merjenje trdote tablet mora zagotoviti kakovostne rezultate, kar pomeni, da nobena tableta ne sme biti premehka niti pretrda.
Če je tableta premehka, se lahko po zaužitju pri bolniku prehitro razpade. To se lahko zgodi zaradi šibke vezave. Poleg tega se premehka tableta lahko zlomi ali odlomijo med pakiranjem, oblaganjem in drugimi fazami proizvodnje.
Po drugi strani pa lahko prevelika trdnost tablete povzroči, da se ob zaužitju ustrezni odmerek ne raztopi pravilno. Vzrok za to težavo je lahko prevelika vezavna sposobnost med pomožnimi snovmi in zdravilnimi učinkovinami.
S preizkušanjem trdote tablet se ugotovi, ali je izdelek primeren za uporabo in ali izpolnjuje najstrožje standarde kakovosti. Poleg tega pa mora imeti tudi vse mehanske lastnosti, potrebne za optimalne rezultate. Proizvajalec mora preveriti, ali je bil pri izdelku uporabljen pravi sestavni delež sestavin, vrsta aktivnih sestavin in vezivnih sredstev. Te dejavnike mora nadzorovati že med proizvodnjo, da poveča verjetnost, da bodo končne tablete uspešno prestale preskus trdote.
9. Zagotavlja strogo upoštevanje najnovejših industrijskih standardov
Kar zadeva želatinske kapsule, je treba končne izdelke podvreči testiranju. Morda ste že slišali za izraze, kot sta merilnik trdote kapsul ali merilnik trdote želatine.
Kapsule se podvržejo vrsti preskusov, da se zagotovi njihova skladnost z zakonskimi zahtevami in standardi farmacevtskega kompendija. Na podlagi rezultatov preskusov se bo ugotovilo, ali je serija primerna za predvideno uporabo in trženje.
10. Pridobiti zaupanje javnosti
Zakaj so ti testi potrebni? Ti izdelki so v veliki meri odvisni od zaupanja potrošnikov. Kapljajoče kapsule lahko negativno vplivajo na mnenje ljudi o tem izdelku in vseh drugih izdelkih istega proizvajalca.
Zato je ključnega pomena, da se pokvarjene kapsule ne pojavijo na trgu; zato proizvajalci uporabljajo napravo za merjenje trdote mehkih kapsul, da se prepričajo, da noben od izdelkov, ki jih bodo dali na trg, ne bo ogrozil njihovega ugleda.
Končne misli
Vaš oddelek za nadzor kakovosti bo z uporabo merilnika trdote mehkih kapsul pridobil številne prednosti, vendar se morate zanašati na preizkušene in kakovostne naprave. Prav za to je znano podjetje Bareiss, ki se že od ustanovitve leta 1954 posveča tehnologiji in inovacijam.
Testiranje: Kako neprepustne so vaše kapsule?
Kapljajoče želatinske kapsule zmanjšujejo zaupanje potrošnikov v izdelek in proizvajalca. Da bi preprečili, da bi se pokvarjene kapsule znašle na trgu, morate razviti teste za njihovo odkrivanje. Eden od pristopov je uporaba analizatorja teksture, ki na želatinske kapsule deluje z nateznimi in tlačnimi silami, da se preveri, ali imajo stene dovolj trdnosti, da prenesejo zunanje sile med proizvodnjo, skladiščenjem, pakiranjem in prevozom.
Pri razvoju zdravila v obliki kapsul je pomembno vedeti, ali je vsebina – tako aktivna farmacevtska učinkovina kot pomožne snovi – združljiva z želatinskim ovojem, ki je sestavljen iz mešanice vodotopnih beljakovin. Vse snovi, ki vsebujejo aldehide (npr. formaldehid), lahko povzročijo prekrivanje želatine z ostanki lizina znotraj in med želatinskimi niti. To otrdi želatinsko strukturo in upočasni njeno razpadanje. Pomembno je tudi vedeti, kako bo vsebina vplivala na vsebnost vode v želatinski ovojnici. Visoko higroskopska vsebina lahko na primer absorbira vodo iz ovojnice in povzroči, da ta postane krhka in bolj nagnjena k lomljenju.
Analizator teksture izmeri mehansko trdnost trdih želatinasta kapsula lupin, da lahko ocenite, kako različne polnitve vplivajo na trdnost in stabilnost kapsul. To doseže z izpostavljanjem vzorca nadzorovanim mehanskim pogojem in nato s kvantificiranjem nastalega obnašanja. Odziv vzorcev je neposredno povezan z njihovimi fizikalnimi lastnostmi in daje realistično sliko njihove notranje strukture.
Analizator teksture deluje v načinu natezanja ali stiskanja in lahko izvaja ciklične preskuse, pri katerih večkrat povzroči deformacijo. Naprava meri silo obremenitve, običajno v gramih, in jo povezuje z deformacijo kapsule. Rezultati se nato prikažejo v grafični obliki kot odvisnost sile od časa ali kot odvisnost sile od razdalje. Med deformacijo lahko delujejo različni teksturni parametri, ki jih je mogoče opazovati na krivulji sile in deformacije, ki jo ustvari preskus. V zadnjih 40 letih so številne akademske študije, ki so uporabljale analizo teksture, povezale ta vedenja z njihovimi senzoričnimi lastnostmi.
Preskus natezne trdnosti z zaprtim krožnim potekom
Opremljanje analizatorja teksture s pripravo za natezno preskušanje kapsul v obliki zanke, kot je prikazano na zgornji fotografiji, omogoča primerjavo mehanske trdnosti praznih ovojev kapsul. V praksi se dve tanki palici priprave vstavita v eno polovico ovoja kapsule, običajno v pokrovček. Spodnja palica se nato pritrdi na podlago instrumenta, zgornja pa na pogonski mehanizem analizatorja. Pogon dvigne zgornjo palico z enakomerno hitrostjo, običajno med 0,1 in 1,0 milimetra na sekundo, s čimer se ovoj kapsule raztegne za določeno razdaljo. V nekaterih primerih preskus povzroči pretrganje ovoja.
Preskus stiskanja
Analizator teksture lahko z dvema preskusnima metodama meri tudi tlačno trdnost mehke želatinske kapsule (softgel). V prvi se za kvantifikacijo trdnosti tesnila uporabi sonda s premerom 36 milimetrov (slika 2), v drugi – preskusu penetracije – pa 2-milimetrska cilindrična sonda določi točko preloma softgela. Ti dve preskusi ne le ugotavljata šibkosti v trdnosti softgela, temveč tudi simulirata okoliščine, v katerih bi softgel lahko počil med pakiranjem ali prevozom. Pri merjenju trdnosti tesnila katere koli kapsule – trde ali mehke – uporabite sondo za stiskanje, katere premer je večji od kapsule, in tesnilo usmerite pravokotno na sondo in na delujočo silo. Glejte fotografijo spodaj. V tabeli 2 so navedeni rezultati preskusov trdote mehkih kapsul.
Preskus trdnosti gela
Želatina se uporablja v številnih panogah in na različne načine, pri čemer tako proizvajalci želatine kot končni uporabniki v skoraj vseh primerih merijo trdnost gela, ki kaže na njeno učinkovitost. Trdnost gela je v veliki meri odvisna od trdnosti po metodi Bloom. Na fotografiji na naslednji strani je prikazana posoda za testiranje po metodi Bloom z vzorcem želatine, pripravljenim za testiranje.
Z analizatorjem teksture, opremljenim s standardno sondo za merjenje mehkobe, posodami za merjenje mehkobe in želatinsko kopeljo, lahko opravite preproste preskuse ter hitro in natančno določite trdnost gela, ki se meri kot sila, potrebna za deformacijo gela na določeni razdalji.
Za kvantitativno določanje trdnosti želatine se lahko uporabi analizator teksture v skladu z britansko standardno metodo “Vzorčenje in preskušanje želatine” (BS757: 1975) ali z uporabo standardov Ameriškega inštituta proizvajalcev želatine (GMIA) ali Evropskega združenja proizvajalcev želatine, ki je leta 1998 sprejelo standard GMIA. Zato vse sedanje metode predpisujejo uporabo cilindrične sonde s ploščato površino premera 12,7 milimetra z ostrim robom. (Evropska metoda je predpisovala sondo z majhnim polmerom namesto z ostrim robom.)
Ta metoda se lahko uporabi tudi pri drugih materialih za ovoj kapsul, kot je na primer HPMC. Pri preskušanju vzorcev z visoko mehansko trdnostjo je priporočljivo uporabiti merilno celico z večjo nosilnostjo. Podobno je pri vzorcih z visoko elastičnostjo morda treba podaljšati preskusno razdaljo.
Zaključek
Analiza teksture je sestavni del raziskav in razvoja, optimizacije procesov ter proizvodnje, saj omogoča opredelitev ključnih lastnosti, ki vplivajo na končni izdelek. Pomaga pri odločanju v začetnih fazah razvoja in omogoča nadzor procesa med proizvodnjo. Z določitvijo zgornjih in spodnjih mej sprejemljivosti analiza teksture omogoča optimizacijo proizvodnje in zmanjšanje količine odpadkov.
Izzivi pri razvoju metod raztapljanja za mehke želatinske kapsule
Noyes in Whitney sta leta 1897 prvič opisala raziskovanje procesa raztapljanja kot področje fizikalne kemije, ki se je kasneje zaradi svojega pomena pri dajanju zdravil uveljavilo tudi v farmaciji [74]. Raztapljanje trdnih obličnih oblik zdravil je pritegnilo pozornost, ko se je v 50. letih prejšnjega stoletja ugotovilo, kako pomembno je raztapljanje zdravil za biološko razpoložljivost, saj se je spoznalo, da se skozi človeško telo lahko širi le raztopljeno zdravilo [74,75,76,77,78]. Slaba topnost zdravila in nizke hitrosti raztapljanja lahko vodijo do nezadostne razpoložljivosti zdravila na mestu delovanja in posledičnega neuspeha terapevtske učinkovitosti in vivo. To je neodvisno od dejstva, da bi lahko imelo zdravilo idealno strukturo za ciljno mesto. V bistvu, če je zdravilo preveč netopno, nikoli ne more doseči ciljnega mesta in ne bo imelo terapevtskega pomena. Opis raztapljanja zdravila iz dane oblike odmerka je ključen za uspešen razvoj zdravila. V tem poglavju obravnavamo najnovejše dosežke na področju raztapljanja SGC in različne praktične koncepte razvoja metod raztapljanja za SGC.
Preskus raztapljanja je uradni preskus, ki se uporablja za ocenjevanje hitrosti sproščanja zdravilne učinkovine iz odmerne oblike v raztapljalno sredstvo ali topilo pod standardiziranimi pogoji glede stika med tekočino in trdno snovjo, temperature, hitrosti mešalnega lopatastega mešala ali sestave topila. Preskušanje raztapljanja je postalo pomembno pri merjenju hitrosti in obsega sproščanja API iz različnih dozirnih oblik, vključno s SGC, in vitro. Raztapljanje lahko opišemo kot proces, pri katerem se molekule topila (npr. API) raztopijo v topilu in tvorijo raztopino. Učinkovitost odmerne oblike in vivo je odvisna od njene sposobnosti sproščanja zdravila za sistemsko absorpcijo. Raztapljanje SGC poteka v treh glavnih korakih, pri čemer je prvi nabrekanje in pretrganje želatinske ovojnice, sledi sproščanje in disperzija polnilnega materiala ter nazadnje raztapljanje aktivne(-ih) sestavine(-in) v raztapljalnem mediju ( ). Ti procesi potekajo zaporedno, zato najpočasnejša faza določa hitrost raztapljanja SGC. Najpočasnejša faza v tem primeru določa splošno hitrost in obseg absorpcije zdravila. Vendar se to razlikuje od zdravila do zdravila. Pri slabo topnih zdravilih, zlasti BCS II in IV, bo njihovo raztapljanje faza, ki omejuje hitrost absorpcijskega procesa. Po drugi strani pa bo pri zdravilih z visoko topnostjo njihovo raztapljanje hitro, hitrost in obseg absorpcije pa lahko vplivajo drugi dejavniki, npr. prepustnost membrane, razgradnja encimov v prebavnem traktu ali presnova prvega prehoda.
Ključna zahteva za zdravila je, da aktivne farmacevtske učinkovine (API) sproščajo v živem organizmu s predvidljivo hitrostjo [9, 82, 83]. Kinetičnost sproščanja zdravila sledi mehanizmu sproščanja v sistemu, kot so difuzija skozi inertno matriko, difuzija skozi gel, osmoško sproščanje, ionska izmenjava ali sistemi za dajanje zdravila, občutljivi na pH. Med različnimi mehanizmi, vključenimi v sproščanje API, je difuzija glavni mehanizem sproščanja, ki poteka v različni meri v vsakem sistemu. Modeli sproščanja topnih snovi v fizikalni kemiji so za več let predhodili razvoju sistemov za dajanje zdravil [ 77 , 78 ]. Leta 1961 je Higuchi predstavil matematični model sproščanja zdravila za sisteme, ki jih nadzira difuzija [ 84 ]. Avtor je analiziral kinetiko sproščanja mazila, pri čemer je predpostavil, da je mazilo homogeno razpršeno in se sprošča v ravninski matrici in mediju. Glede na model je mehanizem sproščanja sorazmeren s kvadratnim korenom časa [85]. Ta model se priporoča za začetni del krivulje sproščanja zaradi njegove približne narave. Konec leta 1969 je Wang objavil članek, v katerem je obravnaval dva neodvisna mehanizma transporta, Fickov zakon in polimerno relaksacijo, vplivata na gibanje molekul v matrici [86]. Nato je Peppas leta 1985 uvedel pol-empirično enačbo, potenčni zakon, za splošno opisovanje sproščanja zdravila iz polimernih nosilcev [ 87 , 88 ].
Še en pojem, ki ga je treba tukaj predstaviti, je pojav sproščanja zdravila. Hitrosti raztapljanja zdravila in hitrosti sproščanja zdravila se precej razlikujejo. Sproščanje zdravila se nanaša na proces, pri katerem se zdravilo v zdravilnem izdelku sprošča v raztapljalno sredstvo ali na mestu absorpcije z difuzijo ali raztapljanjem zdravilnega izdelka. Odvisno od fizikalne oblike API v zdravilu je sproščanje API lahko počasno ali takojšnje. Kot je opisano v prejšnjem poglavju, je raztapljanje proces, pri katerem se molekule topila raztapljajo v topilnih nosilcih kot funkcija časa. Po drugi strani pa izraz “sproščanje” najpogosteje nanaša na precej bolj zapleten pojav. Sproščanje vključuje raztapljanje kapsule kot enega od več korakov. Ob stiku z vodnim medijem voda prodre skozi mehko želatinsko ovojnico in vsaj delno raztopi API [ 81 ]. Nato se raztopljeni API zaradi koncentracijskih gradientov razširi skozi ovojnico kapsule. Poleg tega se lahko želatinska ovojnica znatno nabrekne, takoj ko je dosežena kritična vsebnost vode, kar povzroči pretrganje ovojnice, čemur sledi disperzija in končno raztapljanje v mediju sproščanja. Zato proces sproščanja API iz zdravilnih izdelkov SGC vključuje več korakov, od katerih je le eden raztapljanje zdravila.
Hitrost raztapljanja zdravila v posameznem topilu je opredeljena kot hitrost prehoda posameznih molekul zdravila iz trdnih delcev v raztopino v obliki posameznih molekul in se lahko izrazi kot koncentracija raztopljenega aktivnega farmacevtskega učinkovine v danem časovnem intervalu. Hitrost raztapljanja se lahko razlikuje glede na obliko API, npr. amorfna oblika se običajno hitro raztaplja v primerjavi s kristalnimi oblikami API [ 79 , 80 ].
Druga pomembna termodinamična lastnost pri obravnavanju procesov raztapljanja je topnost, ki jo je mogoče izraziti na več načinov, med drugim z molarnostjo, molalnostjo, molskim deležem, molskim razmerjem in delci na milijon. Za ponazoritev v primeru molekule zdravila upoštevajmo presežek trdne snovi, ki je izpostavljen topilni fazi pri določeni temperaturi in tlaku. V ravnovesnem stanju je število molekul zdravila, ki prehajajo v raztopino, enako številu molekul zdravila, ki se ponovno usedajo. V teh pogojih je raztopina nasičena z molekulami zdravila, koncentracija raztopljenega zdravila v teh pogojih pa je opredeljena kot “ravnotežna topnost zdravila” (specifična za dano temperaturo in tlak) [ 89 ]. Pomembno je zagotoviti, da trdna faza, prisotna na začetku poskusa, ostane nespremenjena po doseganju termodinamičnega ravnovesja med katerim koli poskusom topnosti. Treba je omeniti, da se, kadar velikost delcev ali prisotnost dodatkov ali pH spremeni notranjo topnost, to običajno navede kot “navidezna topnost”, da se razlikuje od vrednosti v ravnovesju. Da bi se izognili neskladju pri poročanju o podatkih o topnosti, je treba navesti velikost filtrov, uporabljenih pri ločevanju raztopljenih delcev zdravila.
Vendar pa splošno poglavje USP z naslovom ”Razpadanje in raztapljanje prehranskih dopolnil« dopušča preskus na pretrganje kot preskus učinkovitosti kapsul s trdno ovojnico (SGC), če je vsebina kapsule poltrdna ali tekoča [92]. Preskus raztrganja se izvede z aparatom 2, kot je opisano v splošnem poglavju Raztapljanje, pri hitrosti vrtenja 50 vrtljajev na minuto v 500 ml potopnega medija v trajanju 15 minut. V skladu z USP so zahteve izpolnjene, če se vse preskušane SGC raztrgajo v največ 15 minutah. Če se 1 ali 2 kapsuli SGC raztrgata v več kot 15 minutah, vendar ne več kot 30 minutah, se preskus ponovi na 12 dodatnih kapsulah SGC: ne več kot 2 od skupno 18 preskušanih kapsul se raztrgata v več kot 15, vendar ne več kot 30 minutah. Za SGC, ki ne izpolnjujejo zgornjih sprejemljivih meril preskusa raztrganja, se preskus ponovi z dodatkom papaina v gojišče v količini, ki povzroči aktivnost največ 550.000 enot/l gojišča, ali z dodatkom bromelaina v količini, ki povzroči aktivnost največ 30 enot razgradnje želatine/l gojišča [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] so primerjali preskuse razpada in razpadanja SGC-jev amantadina, ginsenga, lanenega olja, psevdoefedrin hidroklorida in sojinega olja. Njihovi podatki so pokazali, da niti preskus raztrganja niti preskus razpadanja nista imela prednosti pred drugim. Vendar je preskus raztrganja dosegel končni rezultat hitreje v primerjavi s preskusom razpadanja. V drugi študiji so Bachour et al. [ 94 ] ocenili primernost preskusa raztrganja za študije stabilnosti SGC, ki vsebujejo oljne peroralne multivitamine. Njihova študija je pokazala, da je bil preskus pretrganja občutljiv na pogoje stabilnosti in da so komercialna zdravila uspešno prestala preskus pretrganja. Vendar pa so vsi vzorci za dolgoročno stabilnost pri preskusu pretrganja v pogojih stopnje 2 neuspešno prestali preskus. To kaže, da je preskus pretrganja morda primeren za ocenjevanje učinkovitosti nekaterih zdravil, vendar je to odvisno od lastnosti sestavin napolnila.
Preskus razpadanja velja za enega od preskusov učinkovitosti za odmerne oblike z neposrednim sproščanjem [90]. V skladu z USP je razpad opredeljen kot “stanje, v katerem je vsak ostanek enote, razen fragmentov netopnega premaza ali ovojnice kapsule, ki ostane na sitcu preskusnega aparata ali se prilepi na spodnjo površino diska, če se ta uporablja, mehka masa brez otipljivo trdnega jedra” [ 91 ]. Zahteve glede razpadanja so izpolnjene, če so se vse preskušane enote popolnoma razpadle ali če se v predhodno določenem časovnem obdobju razpade najmanj 16 od skupno 18 preskušanih enot. To ne pomeni popolnega raztapljanja API ali zdravila.
6.5. Praktični vidiki razvoja metode raztapljanja
Preskusi raztapljanja se uporabljajo skozi celoten razvoj farmacevtskega izdelka kot pokazatelj njegove učinkovitosti. Med razvojem formulacije se preskusi raztapljanja uporabljajo za dokazovanje sproščanja in enakomernosti odmerne oblike v simuliranem okolju. Ko je učinkovitost izdelka ugotovljena, se te informacije redno uporabljajo med preskušanjem stabilnosti, da se ugotovi, ali se lastnosti izdelka spreminjajo tako, da izdelek še naprej deluje ali preneha delovati, kot je zahtevano. Pogosto učinkovitost zdravila pri raztapljanju kaže fizikalno obnašanje; vendar to ne pomeni nujno učinkovitosti in vivo. Zato se lahko korelacija med podatki o raztapljanju in farmakokinetičnimi podatki uporabi za dokazovanje, ali preskusi raztapljanja lahko napovedujejo učinkovitost zdravila. To se imenuje vzpostavitev korelacije in vitro–in vivo (IVIVC) [95].
Namen tega poglavja je podati pregled praktičnih konceptov razvoja metod preskušanja raztapljanja za SGC. Pomembno je razumeti, da raztapljanje izdelka zahteva vrsto fizikalnih sprememb. Za razliko od drugih tipičnih trdnih oblik odmerjanja morajo SGC najprej doseči točko, na kateri je celovitost želatine ogrožena in se zunanja lupina raztrga, da se omogoči sproščanje polnilnega materiala. Nato se morajo polnilne sestavine razporediti v mediju, da lahko aktivne sestavine vstopijo v raztopino ali se enakomerno porazdelijo po mediju ( ). Izziv je v tem, da je ovoj kapsule zelo občutljiv na okolje in se lahko spreminja glede na trdoto, prečne povezave in celovitost šiva, kar lahko vpliva na zaznane spremembe raztapljanja, čeprav gre v resnici za spremembe v času pretrganja. Zato je bistveno, da se razvije strategija raztapljanja, ki upošteva razlike v celovitosti ovojnice kapsule ter spremembe v polnilnem materialu.
Razvoj metod raztapljanja je delovno intenziven proces, tudi ob skrbni tehniki in praksi. Pomembno je vložiti čas v razvoj postopka, ki ga je mogoče učinkovito izvajati rutinsko in zanesljivo ponavljati. Farmakopeje zahtevajo preskuse raztapljanja za določitev sproščanja zdravila iz odmerne oblike v okolju s pH od 1,2 do 7,4. Na primer, USP [96] zahteva dvofazno metodo raztapljanja za trdne peroralne odmerne oblike s prekrivnim premazom, ki dokazuje celovitost premaza v kislem okolju, običajno 0,1 N HCl, sledi izpostavitev nevtralnemu okolju s pH, po možnosti s fosfatnim pufrom, pri čemer prvi korak metode raztapljanja zagotavlja informacije o kakovosti obloge in možnosti za okvaro obloge. Ameriška farmakopeja (USP) in Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) zagotavljata smernice za razvoj in validacijo postopkov raztapljanja [96,97]. Večina teh smernic velja za trdne peroralne oblike odmerjanja, kot so tablete in trde želatinske kapsule; vendar teh metod ni mogoče brez ustrezne ocene prenesti na SGC. Izbira metode raztapljanja mora temeljiti na obliki odmerjanja in značilnostih polnjenja SGC. Slika prikazuje običajno napravo za raztapljanje USP, ki se uporablja pri preskušanju raztapljanja.
Razvoj selektivnega preskusa raztapljanja za kapsule iz želatine (SGC) zahteva posebno pozornost ter poznavanje lastnosti želatine in polnilnega materiala ter dejavnikov, ki nanje vplivajo. Na raztapljanje kapsul iz želatine vpliva več dejavnikov, ki posledično vplivajo tudi na razvoj postopkov raztapljanja. Ti dejavniki vključujejo fizikalne lastnosti želatinskega ovoja, fizikalne in kemijske lastnosti polnila, kemijsko interakcijo med želatinskim ovojem in sestavinami polnila ter izmenjavo vlage med ovojem in polnilom. Zlasti izmenjava vlage lahko povzroči krhkost želatinskega ovoja, kemijske interakcije med ovojem in polnilom pa lahko povzročijo prekrivanje želatine.
Dva ključna dejavnika pri načrtovanju in razvoju metod raztapljanja sta topnost aktivne sestavine in stabilnost raztopine SGC. Za določitev ustreznega medija je treba oceniti več različnih medijev za raztapljanje, da se ugotovi tisti, ki zagotavlja ustrezne pogoje za potopitev. Pogoji potopitve se lahko opredelijo kot volumen medija, ki je vsaj trikrat večji od nasičene topnosti API, z najmanjšo količino določenega površinsko aktivnega sredstva. Te študije omogočajo optimizacijo in opazovanje količine površinsko aktivnega sredstva, ki je potrebna za solvatizacijo polnilnega materiala v času, ki je relevanten za preskus raztapljanja. Bolj razumno je, da rezultat raztapljanja odraža lastnosti API v pogojih potopitve; vendar pa je medij, ki ne zagotavlja pogojev potopitve, lahko sprejemljiv za USP, če je ustrezno utemeljen. Prav tako je treba pri izbiri medija oceniti in utemeljiti vpliv dodatkov, kot so koncentracija kisline in soli, pufrski protionov in soproizvodov ter vrste encimov in njihova aktivnost, če se uporabljajo. Izboljšanje topnosti API je odvisno od različnih dejavnikov, vključno z naravo površinsko aktivne snovi in polnilnega materiala, temperaturo, pH in ionsko močjo. To razmerje je treba razumeti za različne površinsko aktivne snovi in spojine pred izvedbo poskusa raztapljanja.
Med tipična raztopila za študije raztapljanja spadajo: razredčena klorovodikova kislina (0,1 N), pufri v fiziološkem pH-območju od 1 do 7,5 (tj. fosfatni, acetatni ali citratni), simulirana želodčna ali črevesna tekočina (z encimi ali brez njih), vodo in površinsko aktivne snovi, kot so Tween, Brij 35, Triton, polisorbat 80, cetiltrimetilamonijev bromid (CTAB), natrijev lauril sulfat (SLS) in žolčne soli [100]. Nekatere formulacije SGC lahko vsebujejo matriko ali API, ki ni topen v vodi ali kislem okolju in zato ne izpolnjuje pogojev za potopitev v vodni raztopini. V teh primerih se lahko v medij za raztapljanje dodajo površinsko aktivne snovi v ustrezni koncentraciji. Izbira površinsko aktivne snovi in njena koncentracija v zvezi z topnostjo in fizikalno stabilnostjo API je ključnega pomena in jo je treba optimizirati, razumeti in utemeljiti. Dodajanje površinsko aktivne snovi mora odražati spremembe v formulaciji in medsebojne vplive med sestavinami polnila ter lahko pojasni vedenje SGC v živo.
Površinsko aktivne snovi vplivajo na raztapljanje tako, da nadomestijo molekule vode na površini delcev, s čimer zmanjšajo medfazno napetost med raztopino in površino [101]. Amidon et al. so predlagali, da je uporaba medijev, ki vsebujejo površinsko aktivne snovi, primerna metoda za solubilizacijo takšnih zdravil, ker so v gastrointestinalni tekočini prisotne različne površinsko aktivne snovi, npr. žolčne soli, lecitin, holesterol in njegovi estri [102]. Sestavljeni so iz dveh različnih komponent, hidrofilne in hidrofobne, in so razvrščeni v štiri skupine glede na naboj na hidrofilni skupini: anionske (npr. natrijev lauril sulfat (SLS)), kationske (npr. cetiltrimetilamonijev bromid (CTAB)), zwitterionske (npr. alkilbetain) [101] in neionske (npr. Tween in Triton) [103,104]. Raztopna sredstva, ki vsebujejo kationske površinsko aktivne snovi, bolje razlikujejo hitrosti raztapljanja kislih polnilnih materialov, medtem ko anionske površinsko aktivne snovi bolje razlikujejo bazične polnilne materiale. SLS je po poročilih najpogosteje uporabljena površinsko aktivna snov v študijah raztapljanja [100]. Povečanje topnosti in hitrosti raztapljanja s površinsko aktivnimi snovmi je odvisno od koncentracije površinsko aktivne snovi, velikosti micele in njene stabilnosti, kar je povezano s kritično koncentracijo micel (CMC) [105]. CMC je opredeljena kot najmanjša koncentracija monomera površinsko aktivne snovi, pri kateri se ta agregira v micele, in je značilna za vsako površinsko aktivno snov. Nižja vrednost CMC za dano površinsko aktivno snov pomeni, da so micele stabilnejše [106]. Poleg tega lahko poznavanje molekulske strukture površinsko aktivne snovi zagotovi informacije o velikosti micel.
Pomembno je opozoriti, da lahko dodajanje površinsko aktivne snovi v raztopino včasih povzroči zmanjšanje hitrosti raztapljanja nekaterih zdravil, v nekaterih primerih pa lahko pri analizi z visokotokovno tekočinsko kromatografijo (HPLC) tudi izkrivi vrhove krivulje ( ). V prejšnji študiji [63] je bilo ugotovljeno, da je SGC z neposrednim sproščanjem, ki vsebuje slabo topno zdravilo loratadin, v prisotnosti SLS pokazal izkrivljene vrhove. Podobno opazovanje zmanjšanja hitrosti raztapljanja želatinskih kapsul s SLS pri nižjem pH so poročale tudi druge raziskovalne skupine [107,108].
Razvoj simuliranih tekočin za preskuse raztapljanja zahteva razumevanje fizioloških pogojev v prebavnem traktu. Pomembno je opozoriti, da je prebavni trakt kompleksen in da je absorpcija zdravila odvisna od posameznih delov trakta [109]. Med fiziološkimi dejavniki, ki lahko vplivajo na proces raztapljanja in vivo, so: površinsko aktivne snovi v želodčnem soku in žolču, viskoznost vsebine prebavnega trakta, vzorci gibljivosti prebavnega trakta, izločki prebavnega trakta, pH, pufrska kapaciteta ter sočasno dajanje tekočin ali hrane [110]. Vertzoni et al. [111] so razvili simulirano želodčno tekočino v postnem stanju (FaSSGF), ki vsebuje natrijev tauroholat, lecitin in pepsin pri pH 6,5, da bi ocenili njen pomen za raztapljanje lipofilnih spojin in vivo. Avtorji so ugotovili, da je simulacija želodčne vsebine bistvena za oceno absorpcijskega profila lipofilnih šibkih baz. Pregled sestave običajnih in vitro biološko relevantnih medijev za raztapljanje sta podala Klein [112] in Galia et al. [113]. Prav tako morajo simulirana raztapljalna sredstva upoštevati razvojne spremembe v sestavi gastrointestinalne tekočine, saj te lahko povzročijo razlike v luminalni topnosti zdravila med otroki in odraslimi. Zato je ocena starostno specifičnih sprememb parametrov gastrointestinalne tekočine (tj. koncentracije pepsina, žolčnih kislin, luminalne viskoznosti, pH, osmolalnosti itd.) zelo pomembna za opredelitev sestave biološko relevantnih medijev za raztapljanje v pediatriji [114]. Poleg tega imajo starejši ljudje z zdravstvenimi težavami, kot sta hipoklorhidrija in aklorhidrija, povišano vrednost pH v želodcu [115]. Zato bo morda treba simulirana raztapljalna sredstva pri tej populaciji prilagoditi, da bodo odražala to povišano vrednost pH.
Izbira aparata za raztapljanje je še en ključen korak pri ocenjevanju raztapljanja SGC-jev, saj na učinkovitost mešanja vsebine polnila z medijem močno vpliva hidrodinamika mešanja, zlasti spremenljivke, kot je hitrost vrtenja lopatice. Dve najpogosteje uporabljeni metodi za ocenjevanje lastnosti raztapljanja SGC-jev sta metoda z lopatico in metoda s košaro.
Naprava s košarico ima to prednost, da SGC-je obdaja. To metodo je mogoče izbrati, če so SGC-ji napolnjeni s snovjo, katere specifična teža je manjša od specifične teže vode, pri čemer košarice preprečujejo, da bi SGC in njegove sestavine plavale v mediju. Ena pogosta težava pri uporabi košarice je, da se med poskusom raztapljanja mehka gelovna ovojnica lahko razpade v mehko in lepljivo maso, ki lahko zamaši mrežo košarice, kar povzroči veliko spremenljivost rezultatov. Poleg tega, če je polnilni material hidrofoben, tj. polnilo na oljni osnovi, se morda ne bo razpršilo v drobne kapljice, ki lahko preidejo skozi mrežo košarice, kar povzroči zamudo pri raztapljanju, ki ni reprezentativna za dejanske lastnosti SGC. Za ublažitev tega problema bi bila alternativa uporaba košarice z večjimi porami, tj. z velikostjo mreže 20 ali 10 [116]. Pillay in Fassihi sta uporabila metodo z vrtečo košaro za oceno raztapljanja SGC-jev na osnovi lipidov z nifedipinom. Njuni podatki so pokazali, da je bila po šestih urah preskusa raztapljanja večina viskozne oljne polnilne formulacije še vedno zapletena v košarah, kar je povzročilo neuspeh raztapljanja [55]. To je bilo pripisano uporabi standardne košarice za raztapljanje z velikostjo por 40 mesh, v kombinaciji z neustreznimi hidrodinamičnimi pogoji znotraj košarice. Vendar pa so, ko je bil preskus raztapljanja ponovljen z uporabo na novo zasnovane naprave za raztapljanje, v tem primeru SGC-ji nifedipina pokazali najboljše profile raztapljanja.
Metoda z lopatico predstavlja približno 70% med metodami raztapljanja, ki se uporabljajo pri komercialnih zdravilih, odobrenih s strani FDA [100]. Pri tej metodi se za zadrževanje kapsul ne uporablja mrežasta košarica, zato je pogosta začetna težava, ki se pri tej metodi pojavlja, plavanje mehkih gelovnih kapsul na površino raztapljalnega medija, ko se te raztrgajo. V teh primerih se lahko uporabijo žične spirale, znane tudi kot potapljači, za zaprtje mehkih gelov in njihovo zadrževanje na dnu posode [117]. To omogoča boljšo izpostavljenost vsebine mediju (ob razpokanju ovojnice) in pomaga preprečiti, da se kapsula prilepi na stene posode. Obliko in velikost potopnika je treba skrbno izbrati, saj lahko vpliva na proces raztapljanja, zlasti v primerih, ko se SGC-ji nabreknejo ob stiku z raztapljalnim medijem. V prejšnji študiji je bilo dokazano, da je bila hitrost raztapljanja, pridobljena z metodo z lopatico, hitrejša in v zgodnjih časovnih točkah zelo spremenljiva v primerjavi s tistimi, pridobljenimi z uporabo košarice. Nasprotno pa so podatki, zbrani z aparatom za raztapljanje s košarico, pokazali, da je bila ta metoda selektivnejša in je imela manjše odstopanje v profilu sproščanja API [63]. prikazuje primere SGC, ki so na voljo v trgovini, in njihove metode raztapljanja. Druge raziskovalne skupine so ocenile izvedljivost uporabe USP III pri ocenjevanju raztapljanja SGC. Monterroza in Ponce De León [118] sta razvila metodo razlikovalnega raztapljanja SGC, ki vsebujejo oljnato suspenzijo mikroniziranega progesterona. Primerjali so profile raztapljanja, pridobljene z uporabo USP 1, 2 in 3. Po predhodnih testih metodi USP 1 in USP 2 nista dosegli cilja sproščanja več kot 85% API v manj kot 90 minutah. Vendar pa je USP 3 pokazala obetavne možnosti za sproščanje več kot 851 TP4T API v manj kot 90 minutah v prisotnosti 250 mL 41 TP4T SLS v fosfatni raztopini s pH 6,8.
V nekaterih primerih, kot so obložene SGC-tablete, je treba razviti dvofazno ali dvostopenjsko metodo raztapljanja [120,121,122]. Namen te metode je oceniti celovitost obloge v kislih pogojih želodca in izmeriti sproščanje zdravila v spodnjih delih prebavnega trakta, kjer so pogoji pH skoraj nevtralni. Ročno izvajanje dvofaznega preskusa raztapljanja je delovno intenzivno in zahteva dobro usposobljene analitike. Na primer, zahteva predgrevanje raztopine drugega medija, prilagajanje medija z dodajanjem drugega dela raztopine ter prilagajanje in potrjevanje pH za šest posod v 5 minutah. Običajno obstajata dva pristopa k spremembi medija, znana kot dodajanje medija ali zamenjava medija. Na primer, oba pristopa se lahko začneta s kislim korakom, kot je 0,1 N klorovodikova kislina, za določeno obdobje, čemur sledi pufrski korak, kot je fosfatni pufr pri pH 6,8. Konkretni čas se izbere glede na potrebe posameznega zdravila. Pri uporabi katerega koli pristopa je treba prilagoditev pH opraviti na nadzorovan in ponovljiv način prek predhodno segretega medija. Postopek dodajanja in prilagajanja pH mora biti opravljen v 5 minutah [123]. Zhao in sodelavci so opisali dvofazno metodo raztapljanja z dodajanjem medija in mešalno napravo, pri kateri je bil v medij vključen površinsko aktivni agent Tween 80 za povečanje topnosti API v prvi fazi [124]. Razvita metoda raztapljanja je omogočila razlikovanje med spremembami v sestavi, proizvodnem procesu in stabilnosti zdravila. Pri razvoju dvofaznega postopka raztapljanja je treba skrbno preučiti več dejavnikov, da se določi primerno gojišče. Najbolj kritični korak je skrbna ocena različnih gojišč, da se ugotovi tisto, ki doseže pogoje potopitve. Polnilni material ima lahko topnost, odvisno od pH, zato je treba oceniti topnost spojine tako v kislem kot v nevtralnem mediju. Na primer, 0,1 N HCl in 50 mM fosfatni pufri s pH 6,8 so pogosto uporabljeni mediji.
Pri tehniki dodajanja raztopila, ki se uporablja za dvofazno preskušanje raztapljanja kapsul z enterosolubnim premazom ali za preskušanje raztapljanja v dveh stopnjah, se uporabljajo naprave z lopatico ali košarico. Ta pristop zahteva dodajanje relativno majhne količine raztopila v vsako posodo v kratkem času. Na splošno se običajno uporabljajo prostornine raztapljanja v območju od 500 do 1000 ml, pri čemer je 900 ml najpogosteje uporabljena v zdravilih, odobrenih s strani FDA [100]. Vendar pa morajo biti prostornine raztapljanja določene glede na pogoje v ponoru. Za razvoj robustne dvofazne metode raztapljanja, ki se lahko prenese v nadzor kakovosti, je najprimernejša metoda dodajanja medija, pri kateri se lahko na primer 200 ml doda k začetnemu volumnu 700 ml za prilagoditev pH, nato pa se doda površinsko aktivna snov ali encim, odvisno od zdravila v mehki želatinski kapsuli [124]. Poleg tega je treba dodati natančen volumen medija, da se prepreči volumetrična napaka. Prav tako je treba pri dodajanju medija upoštevati končni želeni pH končnega volumna. Ta tehnika je manj invazivna za SGC in jo je lažje izvesti v kratkem času pri izvajanju več serij. Ta pristop je tudi manj delovno intenziven in omogoča večjo zmogljivost vzorčenja med izvajanjem poskusa. Za uporabo v zdravilih z enterosolubnim premazom mora biti API topen do ravni, določene v specifikaciji, v mediju prvega koraka, da se lahko zazna napaka v premazu. Na primer, če raven specifikacije za prvi korak ne presega 10% sproščenega zdravilnega učinkovine, mora to sredstvo biti sposobno raztopiti vsaj 10% zdravilne učinkovine v zdravilu v obliki mehke želatinske kapsule. Če polnilo ni topno v mediju prvega koraka, se lahko doda površinsko aktivna snov, da se v polnilu raztopi vsaj 10% API [124]. Za uporabo v dvofaznem raztapljanju bi polnilni material zahteval prisotnost površinsko aktivne snovi, da bi izpolnil zahteve glede topnosti, vendar pa potrebuje tudi encim za premagovanje medsebojnega povezovanja.
Pri metodi zamenjave medija, ki se uporablja za kapsule z enterosolubnim premazom, se kisli medij po prvem koraku izpusti, v isto posodo pa se za fazo pufra doda celotna količina pufra s pH 6,8, ki je bil uravnotežen v podobnih pogojih. Ob zamenjavi medija se oblika odmerka ne sme motiti. Metoda popolne zamenjave medija je podobna pristopu z dodajanjem medija, saj se kapsule najprej vstavijo v kislinski medij. Na koncu prvega koraka se odvzame vzorec za analizo, nato pa se oblika odmerka odstrani iz kislih pogojev. Tehnika odstranjevanja oblike odmerka je odvisna od vrste aparata za raztapljanje. Dozirne oblike se lahko ročno prenesejo iz ene posode v drugo. Alternativno se lahko celotna posoda, ki vsebuje kislino, odstrani in nadomesti z drugo posodo, ki vsebuje pufr, dozirna oblika pa se prenese v novo posodo. Kakovost oblike odmerka SGC je zagotovljena z izpolnjevanjem sprejemljivih meril USP za kislo stopnjo, tj. če se v prvem koraku razvite tehnike raztapljanja iz zdravila sprosti manj kot 10% API, se šteje, da je obloga uspešno prestala preskus kisle stopnje. Če sproščanje vsake enote v pufrski fazi ni manjše od Q + 5%, je oblika odmerka v obliki mehkih gelov uspešno prestala drugi korak raztapljanja [125]. Q predstavlja količino aktivne sestavine, raztopljene v raztapljalnem mediju, izraženo kot odstotek označene vsebine. Da bi premagali izzive ročnega dodajanja pufrskih raztopin in prilagajanja pH med dvofaznim preskušanjem raztapljanja, so druge raziskovalne skupine razvile polavtomatizirane sisteme raztapljanja za te meritve [125]. Tehnika zamenjave medija je za SGC zahtevna, zlasti če so se kapsule zmehčale zaradi izpostavljenosti tekočini, saj samo namakanje povzroči nekaj zmehčanja, vendar morda ne povzroči poškodbe kapsule. Zato je prenos kapsule ali odstranitev medija brez poškodovanja ovojnice lahko težaven zaradi mehanskega napora.
Evropska agencija za zdravila (EMA) je pripravila lastna navodila o preskusih raztapljanja in vitro za zdravila z neposrednim sproščanjem [126]. V navodilih o raztapljanju EMA opisuje specifikacije glede količine raztopljene zdravilne učinkovine v določenem času, ki je na etiketi izdelka izražena kot odstotek API. Cilj smernic je določiti specifikacije za zagotovitev doslednosti med serijami in poudariti morebitne težave z biološko razpoložljivostjo in vivo. Smernice za trdna zdravila z neposrednim sproščanjem (IR) iz Evropske farmakopeje (Ph. Eur. 5.17.1) se v nekaterih točkah razlikujejo od specifikacij FDA. S farmacevtskega vidika Evropska farmakopeja (Ph. Eur.) navaja, da morajo formulacije z neposrednim sproščanjem običajno doseči in vitro raztapljanje vsaj 80% zdravilne učinkovine v največ 45 minutah. Vendar pa bi se na podlagi smernic USP na splošno moralo v 30 do 45 minutah sproščiti 85% ali več zdravilne učinkovine.
Pri metodah raztapljanja za SGC je treba upoštevati tudi vpliv starostnih prečnih vezi v želatini na lastnosti raztapljanja. USP dopušča uporabo dvofazne ocene trdih tablet in SGC, kadar so prisotni znaki prečnih vezi. Znaki prečnih vezi se običajno ugotovijo na podlagi vizualnih opazovanj med izvajanjem preskusov raztapljanja. To temelji na dejstvu, da splošna poglavja USP o raztapljanju ter razpadanju in raztapljanju prehranskih dopolnil dovoljujejo dodajanje različnih encimov glede na pH raztapljalnega medija, kadar trde ali SGC-tablete in tablete, prevlečene z želatino, ne ustrezajo specifikacijam za raztapljanje ali za reševanje morebitnih težav s prečnimi vezmi [127]. Dokazi o medsebojni povezavi se lahko pojavijo v obliki slabo topne želatinske ovojnice ali nastanka pelikle, ki se pojavi kot vrečka, ki obdaja in vsebuje polnilno snov po raztopitvi ovojnice (glej poglavje 8). Za preprečitev medsebojnega povezovanja bi dvofazni preskus raztapljanja vključeval dodajanje proteolitičnih encimov, kot so pepsin, papain, bromelain ali pankreatin, v raztapljalno sredstvo in ponovitev raztapljanja [128]. Ti encimi učinkovito razgrajujejo peptidne vezi med aminokislinami, ki sestavljajo želatinske verige v ovojnici. Uporaba encimov za raztapljanje mora potekati previdno, saj encimi zahtevajo znatno mehansko mešanje, da se vključijo v raztopino, so v raztopini minimalno stabilni in nanje lahko vplivajo druge sestavine medija, kot so površinsko aktivne snovi. Če se v mediju uporabi površinsko aktivna snov, ki denaturira beljakovine [129], je treba izvesti dvofazno metodo stopnje 2. Prvi korak vključuje raztapljanje ovojnice kapsule z uporabo medija, ki vsebuje encim in ne vsebuje površinsko aktivne snovi, kot predobdelavo. Po raztapljanju ovojnice kapsule se doda medij, ki vsebuje površinsko aktivno snov, da se zaključi raztapljanje in solubilizacija polnila in aktivne farmacevtske sestavine. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba prebavnega encima med izvajanjem študije raztapljanja in naknadna uporaba površinsko aktivne snovi pokazala boljši učinek v dvofazni metodi [130].
Drug pomemben vidik, o katerem je vredno spregovoriti v zvezi z raztapljanjem SGC, je koncept korelacije med in vitro in in vivo (IVIVC). Ta se običajno uporablja za vzpostavitev povezave med odzivom in vivo (npr. količino absorbiranega zdravila) in fizikalno-kemijsko lastnostjo odmerne oblike in vitro. Glavni cilj tega koncepta je zagotoviti, da se in vitro lastnosti dveh ali več serij istega zdravila v in vivo pogojih obnašajo podobno. Zato je ta povezava bistvenega pomena pri usmerjanju procesov razvoja in odobritve zdravil, ki so zasnovani tako, da posnemajo sproščanje zdravila v in vivo pogojih. O IVIVC SGC je bilo opravljenih več študij, nekatere pa so pokazale dobre korelacije. Meyer et al. [53] so ocenili, ali spremembe v in vitro raztapljanju trdih in mehkih želatinskih kapsul z acetaminofenom, ki so posledica medsebojnega povezovanja želatine, napovedujejo spremembe v biološki razpoložljivosti kapsul v in vivo pogojih. Njihovi podatki so pokazali, da se je hitrost raztapljanja trdih in SGC v in vitro razmerju zmanjšala zaradi prečnega povezovanja. Po drugi strani so študije bioekvivalence pokazale, da so bile tako trde kot SGC, ki niso izpolnile specifikacije USP za raztapljanje v vodi, vendar so bile skladne pri testiranju v SGF, ki vsebuje pepsin, bioekvivalentne neobremenjenim kontrolnim kapsulam. Glede na parametre koncentracije v plazmi kapsule, ki so bile v največji meri prepletene, niso bile bioekvivalentne z neobremenjenimi kontrolnimi kapsulami. V drugi študiji so Nishimura et al. [131] poskušali napovedati koncentracije zdravila v človeški plazmi za SGC, ki vsebujejo slabo topno zdravilo, arundinsko kislino. SGC so shranjevali v kratkoročnih in dolgoročnih pogojih, tj. pri 15 °C 3 mesece oziroma pri 25 °C (60% relativna vlažnost (RH)) 30 mesecev. Avtorji so pokazali, da so bili podatki o raztapljanju in vitro, pridobljeni z raztapljalnim medijem, ki vsebuje površinsko aktivno snov (tj. 2% SLS, pH 6,8), učinkovitejši pri napovedovanju koncentracij zdravila v plazmi po peroralnem dajanju SGC v obeh pogojih shranjevanja. Podobno so Rossi et al. [132] razvili in validirali preskus raztapljanja za ritonavir SGC na podlagi farmakokinetičnih podatkov in vivo pri ljudeh. Avtorji so uporabili metodo USP II z 900 mL raztapljalnega medija, ki je vseboval vodo z 0,3%, 0,5%, 0,7% ali 1% (m/v) SLS pri hitrosti vrtenja 25 rpm. Njihovi podatki so pokazali močno korelacijo stopnje A med odstotkom raztopljenega zdravila in odstotkom absorbiranega zdravila. Pomembna korelacija in vitro–in vivo je bila dosežena z uporabo raztapljalnega medija, ki je vseboval vodo z 0,7% SLS. V drugi podobni študiji so Donato et al. [133] poročali o podobnih rezultatih pri razvoju in validaciji preskusa raztapljanja za lopinavir, zdravilo, ki se slabo raztaplja v vodi, v mehkih želatinskih kapsulah, na podlagi podatkov in vivo. V tem delu je bila razvita nova formulacija lopinavirja, njeni preskusi raztapljanja pa so bili validirani z uporabo podatkov in vivo. Vse formulacije so bile ocenjene glede na raztapljanje in vitro, ki je vsebovalo 2,31 TP4T SLS pri pH 6,0 in USP 1 pri 25 rpm. Pri teh pogojih so avtorji pokazali močne korelacije stopnje A za raztopljeni delež v primerjavi z absorbiranim deležem.
Skupina ima veliko patentov na področju Tester trdote želatinskih kapsul,Samodejni tester trdote kapsul,Tester medicinskih pripomočkov,Proizvajalec instrumentov za testiranje medicinskih izdelkov,Motorizirani tester navora kapice,Tester zabojnikov,Tester debeline tkanine,Digitalno testno stojalo,Vertikalni natezni tester, ... ter s pomočjo inženirjev za gradnjo in pravočasne poprodajne storitve si je podjetje zagotovilo vodilni položaj v panogi.
Če želite več informacij o tem izdelku, se obrnite na nas. Priporočamo vam tudi druge priljubljene izdelke: tester trdote kapsul