Kas ir kapsula? kapsulas cietība testētājs? Pirms iepakošanas mīkstajām želatīna kapsulām ir jāveic elastības pārbaude. Tieši šeit ir nepieciešams testētājs, un nevis jebkurš parasts testētājs.

Kapsulu ražotājiem ir nepieciešams uzticams mīksto kapsulu cietības testētājs, lai pirms produktu laišanas tirgū pārliecinātos, ka tie atbilst noteiktajiem nozares kvalitātes standartiem.

Rezultāts norādīs, vai kapsulai ir dota atļauja iepakošanai. Tādējādi var novērst atkārtotas kļūdas iepakošanas procesā, kas ražotājam varētu radīt papildu izmaksas.

Gelomat mērķis ir nodrošināt augstākos kvalitātes standartus želatīna kapsulu testēšanā

Vairāk par mīkstajām želatīna kapsulām

Ir noteikti noteikumi par želatīna cietības testera izmantošanu kapsulu izstrādājumos. Parasti nepieciešamo testu skaits ir atkarīgs no kapsulas vienreizējās devas. Tomēr tam ir arī daudzas citas priekšrocības, kuras tiks aplūkotas šajā rakstā.

Bet vispirms – šeit ir viss, kas jums jāzina par mīkstajām želatīna kapsulām. Šos produktus galvenokārt izmanto zālēs, minerālvielu piedevās un vitamīnos. Kapsulas vai mikrokapsulas ir pildītas ar aktīvajām vielām, lai aizsargātu produktu no dažādiem ārējiem faktoriem.

Šīs aktīvās vielas atbrīvojas difūzijas, kausēšanās, šķīšanas vai pārplīšanas ceļā, tiklīdz cilvēks ievieto kapsulu mutē. No kapsulas apvalka izturības ir atkarīgs, cik lēni vai ātri aktīvās vielas tiks atbrīvotas.

Mīkstās želatīna kapsulas, ko dēvē arī par želatīna kapsulām, tiek ražotas no dzīvnieku kaulu un ādas kolagēna, ko pārstrādā želatīnā. Ir arī veģetāras vai augu kapsulas, kas izgatavotas no celulozes un kuru galvenā sastāvdaļa ir HPMC jeb hidroksipropilmetilceluloze. Tomēr gēla kapsulu ražošana ir rentablāka, tāpēc tās tiek izmantotas plašāk nekā cita veida kapsulas.

Ir divu veidu želatīna kapsulas – ar mīkstu apvalku un ar cietu apvalku.

Kapsulas ar mīkstu apvalku satur eļļas vai aktīvās vielas, kas ir suspendētas vai izšķīdinātas eļļā.

Cietās apvalka kapsulas tās satur sīkus granulas vai sausas, pulverveida sastāvdaļas. Tās ir veidotas no divām daļām: vienā daļā atrodas zāles, bet otrai daļai ir lielāks diametrs, un to izmanto kā vāciņu, lai noslēgtu kapsulu.

Viss par Gelomat kapsulu Cietības mērītājs

„Gelomat“ ir ierīce, ko izmanto kapsulu cietības automātiskai pārbaudei. Tā ir piemērota gan mīkstajām, gan standarta kapsulām. Ar tās palīdzību var veikt cietības pārbaudi pārtikas želatīnam, plastilīnam, želatīna kapsulām un citiem materiāliem. Ierīce tiek piegādāta ar standarta pārbaudes galviņu, taču to var papildināt ar citiem piederumiem, lai uzlabotu ierīces funkcionalitāti un palielinātu tās efektivitāti.

Gelomat mērķis ir nodrošināt visaugstākos kvalitātes standartus želatīna kapsulu testēšanā. Tas ir izstrādāts, izmantojot jaunākās pētniecības un attīstības tehnoloģijas un modernāko sistēmu. Ierīci var aprīkot ar testēšanas galviņām, kuru slodzes kapacitāte ir 0–2 N un 0–20 N. Operators var izvēlēties vienu no galviņām un mainīt tās atbilstoši vajadzībām.

Uzticama mīksto kapsulu cietības testera galvenās priekšrocības

1. Nedestruktīvs risinājums

Gelomat piedāvā nedestruktīvu risinājumu mīksto želatīna kapsulu cietības pārbaudei. Papildus mīkstajām želatīna kapsulām un želatīnam tas spēj noteikt arī agara, peintbola bumbiņu, plastilīna un citu materiālu izturību un cietību. Digitālās mērīšanas sistēmas un ierīces unikālais dizains nodrošina visdrošāko un augstāko mērījumu precizitāti.

Papildus standarta mērīšanas galviņai ar diapazonu 0–2 N vai 0–20 N operators var izvēlēties pievienot Centrofix vai Rotofix. Centrofix ir parauga stiprinājums, ko darbina manuāli. Rotofix ir pozicionēšanas ierīce, kas darbojas automātiski. Lietotājs ar programmatūras palīdzību var veikt dažādas funkcijas, tostarp izveidot partiju mapes, apskatīt histogrammas, saglabāt datus, analizēt rezultātus un veikt citas darbības.

Kāpēc mīksto želatīna kapsulu testēšanai tiek pievērsta tik liela uzmanība? Iepakošanas process ir ļoti rūpīgs, taču tā galvenais uzdevums ir nodrošināt kapsulas formu. Tas garantē, ka kapsula ir izveidota un spēj noturēt pildījumu. Tiklīdz kapsulas ir izgājušas visus nepieciešamos posmus, lai iegūtu galīgo formu, testēšana tiek pabeigta.

Šeit ir aprakstīti soļi, kā pagatavot mīkstās želatīna kapsulas:

24 collu diametra nerūsējošā tērauda cilindrs lēnām griežas, kamēr tajā ielej siltu šķidru želatīnu.

Cilindram tiek pievadīts kompresora gaisa plūsmas ātrums 400 kubikpēdu minūtē, gaisa temperatūrai sasniedzot 590 °F pie 20 % relatīvā mitruma.

Kamēr cilindrs turpina griezties, želatīns sacietē saskarsmē ar vēsu, sausu gaisu, līdz elastīga un lipīga lente izlien no otras puses.

Kapsulas veido tieši šī plānajā sloksne. Process noris automātiski.

Kapsulas ir pildītas ar ražotāja produktiem, piemēram, vitamīniem, zālēm, uztura bagātinātājiem un citiem produktiem.

Pildītās kapsulas tiek noslēgtas un iemestas paplātē.

Pildītās kapsulas joprojām ir mitras un mīkstas, tāpēc tās tiek pārvietotas uz kamerām vai žāvēšanas cilindriem.

Žāvēšanas laiks ir atkarīgs no daudziem faktoriem, tostarp no laika, kas nepieciešams mitruma izvadīšanai, kapsulu skaita un to izmēra.

Tieši tik liela precizitāte ir nepieciešama, lai izgatavotu mīkstās želejas kapsulas. Gaisa temperatūra, kurai tiek pakļauts cilindrs pildīšanas procesa laikā, ir ļoti svarīga, jo tā var izraisīt to, ka želejas kļūst pārāk trauslas vai sacietē pārāk ātri. Abos gadījumos ražošana var tikt pārtraukta un process jāatkārto no sākuma.

Ja gaisa plūsmas ātrums ir pārāk liels, želatīna kapsulu biezums vai plānums nebūs vienmērīgs. Savukārt, ja tas ir pārāk mazs, bet gaisa mitrums un temperatūra ir pārāk augsta, želatīnam būs grūti sacietēt.

Žāvēšanas laikā nepārtraukti jākontrolē vides temperatūra. Ideālais mitruma līmenis ir 20 graudi uz vienu mārciņu gaisa, un rasas punkts ir 25 °F.

Kad kapsulas ir pilnībā izžuvušas, tās tiek pārbaudītas, izmantojot mīksto kapsulu cietības mērītāju, piemēram, Gelomat. Pat tad kapsulu skaits, kas galu galā tiks laists tirgū, būs atkarīgs no pārbaudes rezultātiem. Tas nodrošina, ka saglabātās krājumu vienības ir kvalitatīvas un neapdraudēs ražotāja reputāciju.

Kāpēc ir svarīgi, lai ierīcei būtu augsta reproducējamība? Kapsulas tiek testētas partijās, un katrai partijas vienībai jābūt ar līdzīgām īpašībām un cietību kā pārējām.

2. Testētājs ir izstrādāts, lai nodrošinātu izturību un precizitāti

Šis želatīna cietības mērītājs ir izstrādāts atbilstoši visaugstākajiem precizitātes standartiem, kādi pieejami Vācijā ražotiem ierīcēm. Tam piemīt arī augsta atkārtojamība.

Kāpēc ir svarīgi, lai ierīcei būtu augsta reproducējamība? Kapsulas tiek testētas partijās, un katrai partijas vienībai jābūt ar līdzīgām īpašībām un cietību kā pārējām.

Jūs taču nevēlaties, lai patērētājs pamanītu atšķirības un secinātu, ka mīkstākās kapsulas ir ar beigušos derīguma termiņu vai ka viņam ir pārdotas viltotas preces. Augstāko uzticamības līmeni var sasniegt tikai tad, ja kapsulas ir ļoti precīzi atdarinātas.

Zinātnē reproducējamība ir precizitātes pārbaužu pēdējais un trešais posms. Lai panāktu stabilitāti, atkarībā no pārbaudāmā produkta tiek izvēlēta marķieru sistēma. Želatīna kapsulu pārbaudēs piemērots svara attiecība ir sausajam plastifikatoram.

Sausās želatīna un ūdens attiecība ir 1:1, un sausās želatīna daudzums ir 0,4–0,6:1,0. Ja iegūtais masas attiecība ir 1,8:1, tas nozīmē, ka apvalks ir mīksts. Lai kapsula būtu viscietākajā formā, plastifikatora un želatīna svara attiecībai jābūt 0,3:1,0.

3. Piemērots dažādām nozarēm – farmācijas nozarei

Tabletes cietības mērītāju galvenokārt izmanto farmācijas nozarē. Šis laboratorijas tests nosaka tabletes struktūras integritāti un lūzuma punktu. Tas nosaka, kā tā mainās apstrādes, iepakošanas, transportēšanas un uzglabāšanas laikā. Tabletes lūzuma punktu nosaka tās forma.

Šāda veida testeri ir pazīstami jau kopš 1930. gadiem. Taču tos patentēja tikai 1953. gadā Roberts Albrehts, nosaucot par „Strong-Cobb“ testeri. Tajā laikā tos izmantoja kā gaisa sūkņus.

Problēma ar vecākiem testētāju modeļiem bija rezultātu nepastāvība. Tieši šo trūkumu jaunākie modeļi, piemēram, „Gelomat“, ir novērsuši.

To nodrošina šādas funkcijas, kas ir iekļautas šajā labi pazīstamajā ierīcē:

Automātiskā mērīšanas procesa pilnīga integrācija

Histerezes funkcija

Nodrošina augstu testēšanas efektivitāti un visaugstāko precizitātes līmeni

Pēc pasūtījuma izgatavoti stiprinājumi

Ērta un ātra datu pārsūtīšana caur USB portu

Lietotājam draudzīga sistēma, kas izstrādāta, lai nodrošinātu atkārtojamību un atbilstību augstākajiem precizitātes standartiem

Automātiskās labošanas funkcija

Digitālais displejs parāda, ja iegūtie rādītāji ir zemāki vai augstāki par robežvērtību

Digitālajam displejam ir dažādas funkcijas, tostarp laika un attāluma mērīšana

4. Piemērots dažādām nozarēm – peintbola nozarei

Kāda ir cietības testera nozīme peintbola nozarē? Līdzīgi kā kapsulām, arī peintbola lodēm ir nepieciešama atkārtojama un uzticama metode lodīšu, stobru un marķieru testēšanai. Testēšanas sistēmai jānodrošina precizitāte, atkārtojamība un vienkāršība.

Šajā nozarē ir ļoti svarīgi izdalīt un noteikt neatkarīgās un atkarīgās mainīgās, kas ietekmē peintbola lodes lidojuma trajektoriju. Lodes precizitāte lielā mērā ir atkarīga no tās kvalitātes. Lodi var šaut taisni tikai tad, ja tā nav uzpampusi, nav redzamas šuves vai nelīdzenumi – tie ir faktori, kurus testētājs ņem vērā un novērš.

Papildus lodītes kvalitātei arī stobra cietība ietekmē iekšējās apdares izturību. Stobra atverēm jābūt ar atbilstošu leņķi un izmēru. Pildīšanai daudzi ražotāji izmanto saspiestu gaisu, jo uzskata to par uzticamāku risinājumu, kas nodrošina augstāku precizitāti nekā CO2.

5. Piemērots dažādām nozarēm – kosmētikas nozarei

Kosmētikas nozarē ir daudz produktu, kuriem būtu lietderīgi veikt cietības testēšanu. Piemēram, kosmētikas tonālais krēms tiek pakļauts testam, lai pārliecinātos, ka tas ir pietiekami ciet, kad to nospiež, un atbilst pētniecības un attīstības, kā arī kvalitātes kontroles noteiktajiem standartiem. To parasti veic, izmantojot testeri, kurā tiek izmantota programmatūra, kabelis, testa stends un spēka mērītāja mērījumi. Testerim ir mehāniskas īpašības, tostarp atdalīšanās spēks, saspiešana un stiepe.

Cietības mērītāju var izmantot arī kosmētikas produktu, tostarp lūpu krāsu, uzacu vai lūpu zīmuļu, kā arī vaska un krēmu produktu, kvalitātes nodrošināšanai. Nozare vairāk nekā uz cietības rādītājiem paļaujas uz produktu tekstūras pārbaudes rezultātiem. Pirms produktu laišanas tirgū ir jāpārliecinās, ka kosmētika uz ādas ir patīkama.

6. Materiālu stiepes un spiedes izturības pārbaudes

Veicot mīksto kapsulu testēšanu, tiek noteikta kapsulas sienas izturība, lai noteiktu tās plīšanas punktu. Tādējādi tiek noteikta arī kapsulas savienojuma vai želatīna plēves izturība. Testēšana tiek veikta, lai simulētu apstākļus, kas varētu izraisīt kapsulas plīšanu, pirms tā nonāk pie patērētāja.

Gelomat uz kapsulām iedarbojas ar spiedes spēku, lai iegūtu datus par to, vai tās ir izturējušas kvalitātes kontroli. Ierīce pārbauda kapsulu sienu izturību, lai noskaidrotu, vai tā ir pietiekama, lai kapsula saglabātu savu formu pat pēc ārējo spēku iedarbības.

Ierīces mērķis ir nodrošināt, ka patērētāju rīcībā nonāk tikai noplūdes drošas kapsulas. Tas veicina patērētāju uzticēšanos ražotājiem un palielina atkārtotu pirkumu skaitu.

Cietības pārbaude ir tikai viena no daudzajām pārbaudēm, kurām tiek pakļauti tādi produkti kā kapsulas, lai nodrošinātu kvalitātes kontroli. Tas pats attiecas uz peintbola lodītēm un kosmētikas produktiem. Visi šie produkti, kas paredzēti patērētāju iegādei vai lietošanai, ir izgājuši virkni pārbaužu, pirms tie tiek iepakoti un pārdoti.

Mīksto želatīna kapsulu gadījumā katra partija tiek pakļauta virknei testu, lai pārliecinātos, ka tās atbilst standartiem, kā norādīts reklāmā, un ir piemērotas lietošanai.

7. Izmanto jaunākās tehnoloģijas

Atšķirībā no vecākiem modeļiem nesen izstrādātie cietības mērītāji, piemēram, Vācijā ražotais „Gelomat“, apvieno izcilu kvalitāti, efektivitāti un jaunākās patentētās tehnoloģijas. „Gelomat“ var izmantot kā gaļas cietības mērītāju, krējuma cietības mērītāju, sviesta cietības mērītāju un citām vajadzībām. Tas liecina par to, cik nopietni ražotāji izturas pret savu pienākumu nodrošināt klientiem vislabākos produktus.

Uzņēmums „Gelomat“ izmanto precīzas digitālās mērīšanas sistēmas un unikālu konstrukciju, lai atvieglotu procesu, neietekmējot testu rezultātus. Želatīna kapsulu cietība tiek automātiski mērīta, izmantojot sistēmu, kas nodrošina optimālu atkārtojamību un precizitāti.

Gelomat sistēma ir viena no nedaudzajām sistēmām pasaulē, kas spēj nodrošināt maksimālu elastīgumu, izstrādājot individuālus stiprinājumus un atbalstus, lai apmierinātu klientu unikālās testēšanas prasības. Tas padara Gelomat sistēmu par unikālu risinājumu kopumu.

8. Tabletes cietības vieglāka noteikšana

Cietās tabletes ir visbiežāk izmantotā zāļu devu forma. Tabletes cietība ir viens no produkta kvalitātes kontroles specifikācijām un produkta izstrādes kritērijiem.

Tabletes cietības testētājam ir jāiegūst kvalitatīvi rezultāti, kas liecina, ka neviena tablete nav ne pārāk mīksta, ne pārāk cieta.

Ja tablete ir pārāk mīksta, tā var sākt ātri izjukt, tiklīdz pacients to norij. Tas var notikt vājas saistības dēļ. Turklāt pārāk mīksta tablete var salūzt vai sadrupas iepakošanas, apvalkošanas un citu ražošanas posmu laikā.

No otras puses, ja tablete ir pārāk cieta, tas var izraisīt nepareizu devas izšķīšanu pēc tam, kad pacients to ir norijis. Problēmas cēlonis var būt pārāk spēcīga saistīšanās starp palīgvielām un aktīvajām vielām.

Tabletes cietības pārbaude ļaus noteikt, vai produkts ir derīgs lietošanai un atbilst augstākajiem kvalitātes standartiem. Tomēr tam jāpiemīt arī visām mehāniskajām īpašībām, kas nepieciešamas optimālu rezultātu sasniegšanai. Ražotājam ir jāpārliecinās, ka produktā ir izmantots pareizs sastāvdaļu sastāvs, aktīvo sastāvdaļu veids un izmantotie saistvielas. Šie faktori ir jākontrolē jau ražošanas procesā, lai palielinātu iespēju, ka galīgās tabletes izturēs cietības testu.

9. Nodrošina stingru atbilstību jaunākajiem nozares standartiem

Runājot par želatīna kapsulām, gatavajiem produktiem ir jāveic pārbaudes. Varbūt jau esat dzirdējuši par tādiem terminiem kā kapsulu cietības mērītājs vai želatīna cietības mērītājs.

Kapsulas tiek pakļautas virknei testu, lai nodrošinātu atbilstību normatīvajām prasībām un farmakopejas standartiem. Testu rezultāti noteiks, vai partija ir atbilstoša paredzētajam lietojumam un laišanai tirgū.

10. Iegūt sabiedrības uzticību

Kāpēc šie testi ir nepieciešami? Šo produktu panākumi lielā mērā ir atkarīgi no patērētāju uzticības. Noplūdušas kapsulas var negatīvi ietekmēt cilvēku attieksmi pret šo produktu un visiem pārējiem tā paša ražotāja produktiem.

Tāpēc ir ļoti svarīgi, lai bojātās kapsulas nenonāktu tirgū; tādēļ ražotāji izmanto mīksto kapsulu cietības testeri, lai nodrošinātu, ka visi produkti, kurus tie laida tirgū, neapdraudētu viņu reputāciju.

Nobeiguma domas

Jūsu kvalitātes kontroles nodaļa gūs daudz priekšrocību, izmantojot kapsulu cietības testeri, taču jums ir jāpaļaujas uz pārbaudītām un kvalitatīvām ierīcēm. Tieši ar to ir pazīstams uzņēmums „Bareiss“, kas kopš dibināšanas 1954. gadā ir veltījis sevi tehnoloģijām un inovācijām.

Testēšana: cik hermētiskas ir jūsu kapsulas?

No gēla kapsulām izplūstošais saturs mazina patērētāju uzticību produktam un ražotājam. Lai novērstu bojātu kapsulu nonākšanu tirgū, ir jāizstrādā testi to identificēšanai. Viena no pieejām ir izmantot tekstūras analizatoru, kas uz gēla kapsulām iedarbojas ar stiepes un spiedes spēkiem, lai pārliecinātos, ka to sienām ir pietiekama izturība, lai izturētu ārējos spēkus ražošanas, uzglabāšanas, iepakošanas un transportēšanas laikā. 

Izstrādājot kapsulu zāles, ir svarīgi zināt, vai pildījums — gan aktīvā viela, gan palīgvielas — ir saderīgs ar želatīna apvalku, kas sastāv no ūdenī šķīstošu proteīnu maisījuma. Jebkuras vielas, kas satur aldehīdus (piemēram, formaldehīdu), var izraisīt želatīna šķērssaišu veidošanos, ar lizīna atliekvielām želatīna pavedienos un starp tiem. Tas padara želatīna struktūru cietāku un palēnina tās sadalīšanos. Ir svarīgi arī uzzināt, kā pildījums mijiedarbosies ar želatīna apvalka ūdens saturu. Piemēram, ļoti higroskopisks pildījums var absorbēt ūdeni no apvalka, padarot to trauslu un vairāk pakļautu lūšanai. 

Tekstūras analizators nosaka cietu materiālu mehānisko izturību želatīna kapsula apvalkus, lai varētu novērtēt, kā dažādi pildījumi ietekmē kapsulas izturību un stabilitāti. Tas tiek panākts, piemērojot paraugam kontrolētus mehāniskos apstākļus un pēc tam kvantitatīvi novērtējot iegūto rezultātu. Paraugu reakcija ir tieši saistīta ar to fizikālajām īpašībām un sniedz reālu priekšstatu par to iekšējo struktūru. 

Tekstūras analizators darbojas stiepes vai spiedes režīmā un spēj veikt cikliskus testus, kuru laikā tas vairākkārtīgi rada deformāciju. Ierīce mēra slodzes spēku, parasti gramos, un saista to ar kapsulas deformāciju. Rezultāti tiek attēloti grafiskā formātā kā spēka atkarība no laika vai kā spēka atkarība no attāluma. Deformācijas laikā var darboties dažādi tekstūras parametri, un tos var novērot spēka-deformācijas līknē, ko ģenerē tests. Pēdējo 40 gadu laikā daudzos akadēmiskajos pētījumos, kuros izmantota tekstūras analīze, šīs īpašības ir saistītas ar to sensorajām īpašībām. 

Kapsulas cilpas stiepes tests 

Aprīkojot tekstūras analizatoru ar kapsulas cilpas stiepes stiprinājumu, kā parādīts augšējā attēlā, var salīdzināt tukšo kapsulu apvalku mehānisko izturību. Praksē stiprinājuma divas plānas stieples ievieto vienā kapsulas apvalka pusē, parasti vāciņā. Tad apakšējā stieņa gals tiek nostiprināts pie instrumenta pamatnes, bet augšējā stieņa gals tiek piestiprināts pie analizatora piedziņas mehānisma. Piedziņa pacēla augšējo stieni ar nemainīgu ātrumu, parasti no 0,1 līdz 1,0 milimetru sekundē, stiepjot kapsulas apvalku noteiktā attālumā. Dažos gadījumos tests izraisa apvalka plīsumu. 

Saspiešanas tests 

Tekstūras analizators var noteikt arī mīksto želatīna kapsulu (softgel) spiedes izturību, izmantojot divas pārbaudes metodes. Pirmajā tiek izmantota 36 milimetru diametra zonde, lai noteiktu blīvējuma izturību (2. attēls), bet otrajā — caurumošanas testā — 2 milimetru cilindriska zonde nosaka softgel plīšanas punktu. Abas pārbaudes ne tikai identificē softgel izturības vājās vietas, bet arī simulē apstākļus, kādos softgel varētu pārplīst iepakošanas vai transportēšanas laikā. Mērot jebkuras kapsulas — cietas vai mīkstas — savienojuma izturību, izmantojiet saspiešanas zondi, kuras diametrs ir lielāks par kapsulu, un novietojiet savienojumu perpendikulāri gan zondei, gan pieliktajai spēkai. Skatiet fotoattēlu zemāk. 2. tabulā ir uzskaitīti mīksto kapsulu cietības testu rezultāti.

Gēla izturības tests 

Želatīnu izmanto daudzās nozarēs un dažādos pielietojumos, un gandrīz visos gadījumos gan želatīna ražotājs, gan gala lietotājs mēra želejas stingrību, kas liecina par tās efektivitāti. Želejas stingrība lielā mērā ir atkarīga no blūma stipruma. Nākamajā lapā redzamajā attēlā ir attēlots blūma trauks ar želatīna paraugu, kas ir gatavs testēšanai. 

Izmantojot tekstūras analizatoru, kas aprīkots ar standarta deformācijas zondi, deformācijas pudelēm un želatīna vannu, var veikt vienkāršus testus un ātri un precīzi noteikt želejas stingrību, ko mēra kā spēku, kas nepieciešams, lai deformētu želeju noteiktā attālumā.

Tekstūras analizatoru var izmantot, lai noteiktu želatīna gēla izturību saskaņā ar Lielbritānijas standarta metodi, “Želatīna paraugu ņemšana un testēšana” (BS757: 1975), vai izmantojot Amerikas Želatīna ražotāju institūta (GMIA) vai Eiropas Želatīna ražotāju standartus, kuri 1998. gadā pieņēma GMIA standartu. Rezultātā visas pašreizējās metodes nosaka izmantot cilindrisku zondi ar plakanu virsmu, kuras diametrs ir 12,7 milimetri un kurai ir asa mala. (Eiropas metode noteica zondi ar nelielu rādiusu, nevis asu malu.) 

Šo metodi var izmantot arī ar citiem kapsulu apvalka materiāliem, piemēram, HPMC. Testējot paraugus ar augstu mehānisko izturību, apsveriet iespēju izmantot slodzes devēju ar lielāku jaudu. Tāpat arī paraugiem ar augstu elastības pakāpi var būt nepieciešams pagarināt testa attālumu. 

Secinājums 

Nosakot galvenās īpašības, kas ietekmē gatavo produktu, tekstūras analīze ir neatņemama pētniecības un attīstības, ražošanas procesu optimizācijas un ražošanas sastāvdaļa. Tā palīdz pieņemt pareizos lēmumus attīstības sākumposmos un nodrošina procesa kontroli ražošanas līnijā. Nosakot pieņemamības augšējās un apakšējās robežas, tekstūras analīze ļauj optimizēt ražošanu un samazināt atkritumu daudzumu. 

Izaicinājumi, kas saistīti ar izšķīdināšanas metožu izstrādi mīkstajām želatīna kapsulām

Noyes un Whitney 1897. gadā pirmo reizi dokumentēja izšķīdināšanas procesa pētījumus kā fizikālās ķīmijas jomu, ko vēlāk pārņēma farmācijā, ņemot vērā tās nozīmi zāļu ievadīšanā [74]. Cietu zāļu formu šķīdība piesaistīja uzmanību, jo 1950. gados tika atzīta zāļu šķīdības nozīme bioloģiskajā pieejamībā, saprotot, ka tikai izšķīdušas zāles var difūzēt caur cilvēka ķermeni [74,75,76,77,78]. Slikta zāļu šķīdība un zems šķīdības ātrums potenciāli var izraisīt nepietiekamu zāļu pieejamību darbības vietā un tādējādi terapijas neefektivitāti in vivo. Tas nav atkarīgs no tā, vai zāles ir ideāli piemērotas mērķa vietai. Būtībā, ja zāles ir pārāk nešķīstošas, tās nekad nevar sasniegt mērķa vietu, un tām nebūs nekādas terapeitiskas nozīmes. Zāļu izšķīdības raksturojums no konkrētas zāļu formas ir ļoti svarīgs, lai veiksmīgi izstrādātu zāļu produktu. Šajā sadaļā tiek apspriests pašreizējais stāvoklis SGC izšķīdības jomā un dažādi praktiski jēdzieni par izšķīdības metožu izstrādi SGC.

Izšķīdības tests ir oficiāls tests, ko izmanto, lai novērtētu zāļu vielas atbrīvošanās ātrumu no zāļu formas izšķīdības vidē vai šķīdinātājā standartizētos apstākļos, kas attiecas uz šķidruma un cietvielas saskares virsmu, temperatūru, maisītāja ātrumu vai šķīdinātāja sastāvu. Izšķīdības testēšana ir kļuvusi svarīga, novērtējot in vitro aktīvās farmaceitiskās vielas (API) atbrīvošanās ātrumu un apjomu no dažādām zāļu formām, tostarp SGC. Izšķīdību var aprakstīt kā procesu, kurā šķīstošās vielas (piemēram, API) molekulas izšķīst šķīdinātājā, veidojot šķīdumu. Zāļu formas in vivo efektivitāte ir atkarīga no tās spējas atbrīvot zāles sistēmiskai absorbcijai. SGC šķīdība noris trīs galvenajos posmos: pirmais ir želatīna apvalka uzbriešana un plīšana, tam seko pildvielas atbrīvošanās un izkliedēšanās, un visbeidzot — aktīvās vielas(-u) šķīdība šķīdības vidē ( ). Šie procesi notiek secīgi, un tādējādi lēnākais posms nosaka SGC šķīdības ātrumu. Šajā gadījumā lēnākais posms nosaka zāļu absorbcijas kopējo ātrumu un pakāpi. Tomēr tas atšķiras atkarībā no zālēm. Vāji šķīstošām zālēm, īpaši BCS II un IV, to šķīdība būs absorbcijas procesa ātrumu ierobežojošais posms. No otras puses, zālēm ar augstu šķīdību to izšķīšana notiks ātri, un absorbcijas ātrumu un pakāpi var ietekmēt citi faktori, piemēram, membrānas caurlaidība, fermentu noārdīšanās gremošanas traktā vai pirmā loka metabolisms.

Būtiska prasība zālēm ir tā, lai tās in vivo atbrīvotu aktīvās farmaceitiskās vielas (API) paredzamā ātrumā [9, 82, 83]. Zāļu atbrīvošanās kinētika atbilst sistēmas atbrīvošanās mehānismam, piemēram, difūzijai caur inerto matricu, difūzijai caur gēlu, osmotiskai atbrīvošanai, jonu apmaiņai vai pH jutīgām piegādes sistēmām. No dažādajiem mehānismiem, kas saistīti ar aktīvās vielas atbrīvošanu, difūzija ir galvenais atbrīvošanas mehānisms, un tā notiek dažādās pakāpēs katrā sistēmā. Fizikālās ķīmijas šķīstošo vielu atbrīvošanas modeļi par daudziem gadiem apsteidza zāļu piegādes sistēmu attīstību [ 77 , 78 ]. 1961. gadā Higuchi ieviesa zāļu atbrīvošanās matemātisko modeli difūzijas kontrolētām sistēmām [ 84 ]. Autors analizēja ziedes atbrīvošanās kinētiku, pieņemot, ka tā ir vienmērīgi izkliedēta un atbrīvojas plaknējā matricā un vidē. Saskaņā ar modeli atbrīvošanās mehānisms ir proporcionāls laika kvadrātsaknei [85]. Šis modelis ir ieteicams atbrīvošanās līknes sākotnējam posmam tā aptuvenā rakstura dēļ. 1969. gada beigās Wang publicēja rakstu, kurā apsvēra divus neatkarīgus transporta mehānismus — Ficka likumu un polimēru relaksāciju — attiecībā uz molekulu kustību matricā [86]. Tad 1985. gadā Peppas ieviesa pusempīrisku vienādojumu — potences likumu, lai vispārinātā veidā aprakstītu zāļu atbrīvošanos no polimēru ierīcēm [87, 88].

Vēl viens jēdziens, kas šeit jāievieš, ir zāļu atbrīvošanās fenomens. Zāļu izšķīdības ātrums un zāļu atbrīvošanās ātrums ir diezgan atšķirīgi. Zāļu atbrīvošanās ir process, kurā zāļu preparātā esošās zāles tiek atbrīvotas izšķīdības vidē vai absorbcijas vietā, difūzijas vai zāļu preparāta izšķīdības rezultātā. Atkarībā no aktīvās farmaceitiskās vielas fiziskās formas zāļu preparātā, aktīvās farmaceitiskās vielas atbrīvošanās var būt lēna vai tūlītēja. Kā aprakstīts iepriekšējā sadaļā, izšķīšana ir process, kurā šķīstošās vielas molekulas laika gaitā izšķīst šķīdinātājā. No otras puses, termins “atbrīvošanās” visbiežāk attiecas uz daudz sarežģītāku parādību. Atbrīvošanās ietver kapsulas šķīdību kā vienu no vairākiem posmiem. Nonākot saskarē ar ūdens vidi, ūdens iekļūst mīkstajā želatīna apvalkā un vismaz daļēji izšķīdina aktīvo farmaceitisko vielu [ 81 ]. Tad izšķīdusī aktīvā farmaceitiskā viela difūzijas ceļā izplūst caur kapsulas apvalku koncentrācijas gradientu dēļ. Turklāt želatīna apvalks var ievērojami uzbriest, tiklīdz tiek sasniegts kritiskais ūdens saturs, kas izraisa apvalka plīsumu, kam seko dispersija un galu galā izšķīšana atbrīvošanas vidē. Tādējādi aktīvās farmaceitiskās vielas atbrīvošanas procesā no SGC zālēm ir iesaistīti vairāki posmi, no kuriem tikai viens ir zāļu izšķīšana.

Zāļu preparāta šķīdības ātrums katrā šķīdinātājā tiek definēts kā atsevišķu zāļu molekulu pārneses ātrums no cietajām daļiņām šķīdumā kā atsevišķām molekulām, un to var izteikt kā izšķīdušās aktīvās vielas koncentrāciju noteiktā laika intervālā. Izšķīdības ātrums var atšķirties atkarībā no aktīvās farmaceitiskās vielas formas, piemēram, amorfā forma parasti izšķīst ātrāk nekā kristāliskās formas [ 79 , 80 ].

Vēl viena svarīga termodinamiskā īpašība, apspriežot šķīšanas procesus, ir šķīdība, ko var izteikt vairākos veidos, tostarp, bet ne tikai, kā molaritāti, molalitāti, molu frakciju, molu attiecību un daļas uz miljonu. Kā piemēru, runājot par zāļu molekulu, aplūkosim pārmērīgu cietvielas daudzumu, kas noteiktā temperatūrā un spiedienā tiek pakļauts šķīdinātāja fāzei. Līdzsvara stāvoklī zāļu molekulu skaits, kas nonāk šķīdumā, ir vienāds ar to zāļu molekulu skaitu, kas atkārtoti izgulsnās. Šādos apstākļos šķīdums ir piesātināts ar zāļu molekulām, un izšķīdušo zāļu koncentrācija šādos apstākļos tiek definēta kā “zāļu līdzsvara šķīdība” (raksturīga konkrētajai temperatūrai un spiedienam) [ 89 ]. Ir svarīgi nodrošināt, ka cietā fāze, kas ir klāt eksperimenta sākumā, paliek nemainīga pēc termodinamiskā līdzsvara sasniegšanas jebkurā šķīdības eksperimentā. Ir vērts pieminēt, ka gadījumos, kad daļiņu izmērs, piedevu klātbūtne vai pH maina zāļu dabisko šķīdību, to parasti norāda kā “šķietamo šķīdību”, lai to atšķirtu no līdzsvara vērtības. Lai izvairītos no neatbilstībām šķīdības datu ziņošanā, ir jānorāda to filtru izmērs, kurus izmanto izšķīdušo zāļu daļiņu atdalīšanai.

Tomēr USP vispārīgajā nodaļā ”Uztura bagātinātāju sadalīšanās un šķīdība“ plīšanas tests ir atzīts par SGC efektivitātes pārbaudi, ja kapsulas saturs ir pusciets vai šķidrs [92]. Pārsprāgšanas tests tiek veikts, izmantojot 2. aparātu, kā aprakstīts vispārīgajā nodaļā „Izšķīdināšana”, ar rotācijas ātrumu 50 apgr./min. 500 ml iegremdēšanas vidē 15 minūšu garumā. Saskaņā ar USP prasības ir izpildītas, ja visas testētās SGC pārsprāgst ne ilgāk kā 15 minūtēs”. Ja 1 vai 2 SGC pārplīst ilgāk nekā 15 minūtēs, bet ne ilgāk kā 30 minūtēs, testu atkārto ar 12 papildu SGC: ne vairāk kā 2 no kopumā 18 pārbaudītajām kapsulām pārplīst ilgāk nekā 15, bet ne ilgāk kā 30 minūtēs. Attiecībā uz SGC, kas neatbilst iepriekš minētajiem plīšanas testa pieņemamības kritērijiem, tests tiek atkārtots, pievienojot vidē papainu tādā daudzumā, kas nodrošina aktivitāti ne vairāk kā 550 000 vienību/l vidē, vai pievienojot bromelainu tādā daudzumā, kas nodrošina aktivitāti ne vairāk kā 30 želatīna sadalīšanas vienību/l vidē [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] salīdzināja amantadīna, ženšeņa, linsēklu eļļas, pseidoefedrīna hidrohlorīda un sojas eļļas SGC plīšanas un sadalīšanās testus. Viņu dati liecināja, ka ne plīšanas tests, ne dezintegrācijas tests nebija pārāks par otru. Tomēr plīšanas tests sasniedza galapunktu ātrāk nekā dezintegrācijas tests. Citā pētījumā Bachour et al. [ 94 ] novērtēja plīšanas testa piemērotību stabilitātes pētījumiem ar SGC, kas satur eļļas bāzes perorālos multivitamīnus. Viņu pētījums parādīja, ka plīšanas tests bija jutīgs pret stabilitātes apstākļiem un ka komerciālie zāļu produkti izturēja plīšanas testu. Tomēr visi ilgtermiņa stabilitātes paraugi neizturēja plīšanas testu, izmantojot 2. līmeņa apstākļus. Tas norāda, ka plīšanas tests var būt piemērots dažu zāļu produktu darbības novērtēšanai, bet tas būs atkarīgs no pildvielu īpašībām.

Sadalīšanās tests tiek uzskatīts par vienu no tūlītējas darbības zāļu formu efektivitātes testiem [90]. Saskaņā ar USP, sadalīšanās ir definēta kā “stāvoklis, kurā jebkādi vienības atliekas, izņemot nešķīstoša pārklājuma vai kapsulas apvalka fragmentus, kas palikuši uz testa aparāta sieta vai pielipušas pie diska apakšējās virsmas, ja tāds tiek izmantots, ir mīksta masa bez taustāmi cieta kodola” [ 91 ]. Sadalīšanās prasības ir izpildītas, ja visas testējamās vienības ir pilnībā sadalījušās vai ja ne mazāk kā 16 no kopumā 18 testētajām vienībām ir sadalījušās iepriekš noteiktā laika periodā. Tas nenozīmē aktīvās farmaceitiskās vielas vai zāļu pilnīgu izšķīšanu.

6.5. Praktiskie aspekti šķīdības noteikšanas metodes izstrādē

Izšķīdības testēšanu izmanto visā zāļu izstrādes procesā kā zāļu darbības rādītāju. Formulācijas izstrādes laikā izšķīdības testēšanu izmanto, lai simulētā vidē pierādītu zāļu formas atbrīvošanos un vienveidību. Kad zāļu iedarbība ir noteikta, šo informāciju periodiski izmanto stabilitātes pārbaudēs, lai noteiktu, vai zāļu īpašības mainās tādā veidā, ka zāles turpina vai pārtrauc darboties atbilstoši prasībām. Bieži zāļu iedarbība šķīdības testos atspoguļo fizikālo uzvedību, taču tas ne vienmēr norāda uz iedarbību in vivo. Tāpēc korelāciju starp izšķīdības un farmakokinētiskajiem datiem var izmantot, lai pierādītu, vai izšķīdības tests spēj prognozēt zāļu efektivitāti. To sauc par in vitro–in vivo korelācijas (IVIVC) noteikšanu [95].

Šīs sadaļas mērķis ir sniegt pārskatu par praktiskajiem principiem, kas jāievēro, izstrādājot SGC izšķīdības testu metodes. Ir svarīgi saprast, ka produkta izšķīdībai ir nepieciešams, lai notiktu virkne fizikālu pārmaiņu. Atšķirībā no citām tipiskām cietajām zāļu formām, SGC vispirms ir jāsasniedz punkts, kurā želatīna integritāte tiek traucēta un ārējā apvalka plīst, lai ļautu atbrīvoties pildvielai. Pēc tam pildvielas komponentiem ir jāizkliedējas vidē, lai ļautu aktīvajām sastāvdaļām vai nu iekļūt šķīdumā, vai vienmērīgi izkliedēties visā vidē ( ). Izaicinājums ir tas, ka kapsulas apvalks ir ļoti jutīgs pret apkārtējo vidi un var mainīties attiecībā uz cietību, šķērssaišu veidošanos un šuves integritāti, kas visi var ietekmēt uztveramās izšķīšanas izmaiņas, lai gan faktiski tās ir izmaiņas pārplīšanas laikā. Tāpēc ir būtiski izstrādāt šķīdības stratēģiju, kas ņemtu vērā gan kapsulas apvalka integritātes atšķirības, gan pildvielas izmaiņas.

Izšķīdības metožu izstrāde ir darbietilpīgs process pat tad, ja tiek ievērota rūpīga tehnika un prakse. Ir svarīgi veltīt laiku tādas procedūras izstrādei, kuru var efektīvi veikt ikdienā un droši atkārtot. Farmakopejas prasa veikt izšķīdības testus, lai noteiktu zāļu atbrīvošanos no zāļu formas vidē ar pH no 1,2 līdz 7,4. Piemēram, USP [96] paredz divpakāpju izšķīdināšanas metodi enteriski pārklātām cietām perorālām zāļu formām, kas parāda pārklājuma integritāti skābā vidē, parasti 0,1 N HCl, kam seko iedarbība neitrālā pH vidē, vēlams ar fosfāta buferu, kur izšķīdināšanas metodes pirmais posms sniedz informāciju par apvalka kvalitāti un iespējamību, ka apvalks varētu bojāties. Amerikas Savienoto Valstu Farmakopeja (USP) un ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) sniedz vadlīnijas par šķīdības procedūru izstrādi un validāciju [96,97]. Lielākā daļa no šīm vadlīnijām attiecas uz cietām perorālām zāļu formām, piemēram, tabletēm un cietajām želatīna kapsulām; tomēr šīs metodes nevar attiecināt uz SGC bez atbilstoša novērtējuma. Izšķīdināšanas metodes izvēle jāpamato ar zāļu formu un SGC pildījuma īpašībām. attēlā parādīts izplatītais USP izšķīdināšanas aparāts, ko izmanto izšķīdināšanas testēšanā.

 

Lai izstrādātu selektīvu SGC šķīdības testu, ir nepieciešams ņemt vērā īpašus apsvērumus un pārzināt želatīna un pildvielas īpašības, kā arī faktorus, kas tos ietekmē. SGC šķīdības īpašības ietekmē vairāki faktori, kas savukārt ietekmē šķīdības testu procedūru izstrādi. Šie faktori ietver želatīna apvalka fizikālās īpašības, pildvielas fizikālās un ķīmiskās īpašības, ķīmisko mijiedarbību starp želatīna apvalku un pildvielas sastāvdaļām, kā arī mitruma apmaiņu starp apvalku un pildvielu. Jo īpaši mitruma apmaiņa var potenciāli izraisīt želatīna apvalka trauslumu, bet ķīmiskā mijiedarbība starp apvalku un pildvielu var izraisīt želatīna šķērssaišu veidošanos.

Divi galvenie apsvērumi šķīdības metožu izstrādē un attīstībā ir aktīvās vielas šķīdība un SGC šķīduma stabilitāte. Lai noteiktu piemērotu vidi, ir jāizvērtē vairākas šķīdības vides, lai atrastu to, kas nodrošina atbilstošus „sink“ apstākļus. Sink apstākļus var definēt kā vides tilpumu, kas ir vismaz trīs reizes lielāks par API piesātināto šķīdību, ar vismazāko norādītā virsmaktīvā vielas daudzumu. Šie pētījumi ļauj optimizēt un novērot virsmaktīvās vielas daudzumu, kas nepieciešams, lai šķīdinātu pildmateriālu laikā, kas ir atbilstošs izšķīdības testam. Ir saprātīgāk, ka izšķīdības rezultāts atspoguļo API īpašības sink apstākļos; tomēr vidē, kas nenodrošina sink apstākļus, var būt pieņemama USP, ja tas ir atbilstoši pamatots. Tāpat, izvēloties vidi, ir jānovērtē un jāpamato arī piedevu, piemēram, skābes un sāls koncentrācijas, buferu pretjonu un līdzšķīdinātāju, kā arī fermentu veidu un to aktivitātes ietekme, ja tās tiek izmantotas. API šķīdības uzlabošana ir atkarīga no dažādiem faktoriem, tostarp virsmas aktīvās vielas un pildvielas īpašībām, temperatūras, pH un jonu stipruma. Pirms šķīdības eksperimenta veikšanas ir jāizprot šī saistība dažādām virsmas aktīvajām vielām un savienojumiem.

Tipiski šķīdības pētījumu šķīdumi ir: atšķaidīta sālsskābe (0,1 N), buferi fizioloģiskajā pH diapazonā no 1 līdz 7,5 (t. i., fosfāta, acetāta vai citrāta buferi), simulēts kuņģa vai zarnu šķidrums (ar vai bez fermentiem), ūdeni un virsmas aktīvās vielas, piemēram, Tween, Brij 35, Triton, polisorbātu 80, cetiltrimetilamonija bromīdu (CTAB), nātrija laurilsulfātu (SLS) un žults sāļus [100]. Daži SGC preparāti var saturēt matricu vai aktīvo farmaceitisko vielu (API), kas nav šķīstoša ūdenī vai skābā vidē un tādējādi neatbilst izšķīdības nosacījumiem ūdens šķīdumā. Šādos gadījumos izšķīdības vidē var pievienot virsmas aktīvās vielas ar pamatotu koncentrāciju. Virsmaktīvās vielas izvēle un tās koncentrācija saistībā ar API šķīdību un fizikālo stabilitāti ir ļoti svarīga, un tā ir jāoptimizē, jāizprot un jāpamato. Virsmaktīvās vielas pievienošanai jāatspoguļo izmaiņas preparātā un mijiedarbība starp pildvielu komponentiem, un tā var sniegt ieskatu SGC in vivo uzvedībā.

Virsmaktīvās vielas ietekmē šķīdību, aizstājot ūdens molekulas uz daļiņu virsmas, tādējādi samazinot starpslāņu spraigumu starp šķīdumu un virsmu [101]. Amidon et al. ir ierosinājuši, ka virsmaktīvo vielu saturošu vidu izmantošana ir piemērota metode šādu zāļu šķīdināšanai, jo gremošanas trakta šķidrumā ir sastopamas dažādas virsmaktīvās vielas, piemēram, žults sāļi, lecitīns, holesterīns un tā esteri [102]. Tie sastāv no divām atšķirīgām sastāvdaļām — hidrofilās un hidrofobās — un tiek iedalīti četrās grupās atkarībā no hidrofilās grupas lādiņa: anjoniskie (piem., nātrija laurilsulfāts (SLS)), katjoniskie (piem., cetiltrimetilamonija bromīds (CTAB)), zwitterjoniskie (piem., alkilbetains) [101] un nejoniskie (piem., Tween un Triton) [103,104]. Izšķīdināšanas vides, kas satur katjoniskos virsmaktīvos līdzekļus, labāk spēj atšķirt skābo pildvielu izšķīdināšanās ātrumus, savukārt anjoniskie virsmaktīvie līdzekļi labāk diferencē bāziskās pildvielas. Ir ziņots, ka SLS ir visbiežāk izmantotais virsmaktīvā viela šķīdības pētījumos [100]. Virsmaktīvo vielu ietekme uz šķīdību un šķīdības ātrumu ir atkarīga no virsmaktīvās vielas koncentrācijas, micellas izmēra un tās stabilitātes, un visi šie faktori var būt saistīti ar kritisko micellas koncentrāciju (CMC) [105]. CMC definē kā virsmas aktīvās vielas monomēra minimālo koncentrāciju, pie kuras tas agregējas micelēs, un tā ir raksturīga katrai virsmas aktīvajai vielai. Zemāka CMC vērtība konkrētajai virsmas aktīvajai vielai nozīmē, ka miceles ir stabilākas [106]. Turklāt zināšanas par virsmaktīvās vielas molekulāro struktūru var sniegt informāciju par micellu izmēru.

Ir svarīgi atzīmēt, ka virsmaktīvās vielas pievienošana šķīdības vidē dažkārt var izraisīt dažu zāļu šķīdības ātruma samazināšanos, kā arī atsevišķos gadījumos var izkropļot zāļu pīķus augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfijas (HPLC) analīzes laikā ( ). Iepriekšējā pētījumā [63] tika konstatēts, ka tūlītējas darbības SGC, kas satur grūti šķīstošu zāļu vielu loratadīnu, SLS klātbūtnē parādīja pīķu izkropļojumus. Citas pētniecības grupas ir ziņojušas par līdzīgu novērojumu, ka zemākā pH līmenī SLS klātbūtnē samazinās želatīna kapsulu šķīdība [107,108].

Simulēto šķidrumu izstrāde šķīdības testēšanai prasa izpratni par gremošanas trakta fizioloģiskajiem apstākļiem. Ir svarīgi atzīmēt, ka gremošanas trakts ir sarežģīta sistēma un zāļu uzsūkšanās tajā ir atkarīga no konkrētās zonas [109]. Vairāki fizioloģiskie faktori, kas var ietekmēt šķīdības procesu in vivo, ietver: virsmas aktīvās vielas kuņģa sulā un žultī, gremošanas trakta satura viskozitāti, gremošanas trakta kustības modeļus, gremošanas trakta sekrēcijas, pH, buferkapacitāti un šķidrumu vai pārtikas vienlaicīgu lietošanu [110]. Vertzoni et al. [111] izstrādāja simulētu kuņģa šķidrumu tukšā dūšā (FaSSGF), kas satur nātrija tauroholātu, lecitīnu un pepsīnu ar pH 6,5, lai novērtētu tā nozīmi lipofīlu savienojumu in vivo šķīdībai. Autori secināja, ka kuņģa satura simulācija ir būtiska, lai novērtētu lipofīlu vāju bāzu absorbcijas profilu. Pārskatu par izplatītu in vitro bioloģiski atbilstošu šķīdības vidi sastāvu sniedz Klein [112] un Galia et al. [113]. Tāpat simulētajās šķīdības vidēs jāņem vērā attīstības izmaiņas kuņģa-zarnu trakta šķidruma sastāvā, jo tās var izraisīt zāļu šķīdības atšķirības starp bērniem un pieaugušajiem. Tāpēc, lai noteiktu bioloģiski nozīmīgo šķīdības vidi sastāvu pediatrijā, ir ļoti svarīgi novērtēt vecumam raksturīgās izmaiņas gremošanas trakta šķidruma parametros (t.i., pepsīna koncentrācija, žults skābes, lumīnālā viskozitāte, pH, osmolalitāte utt.) [114]. Turklāt gados vecākiem cilvēkiem ar tādiem veselības traucējumiem kā hipohlorhidrija un ahlorhidrija ir paaugstināts kuņģa pH [115]. Tāpēc šai iedzīvotāju grupai simulētās šķīdības vides var būt nepieciešams pielāgot, lai atspoguļotu šo paaugstināto pH.

SGC šķīdības novērtēšanā izšķīdināšanas iekārtas izvēle ir vēl viens būtisks solis, jo pildvielas satura sajaukšanās efektivitāti ar šķīdumu lielā mērā ietekmē maisīšanas hidrodinamika, jo īpaši tādi mainīgie lielumi kā lāpstiņas rotācijas ātrums. Divas visbiežāk izmantotās metodes SGC šķīdības īpašību novērtēšanai ir lāpstiņas metode un groza metode.

Groza ierīces priekšrocība ir tā, ka tā aptver SGC. Šo metodi var izvēlēties, ja SGC ir piepildīti ar vielu, kuras īpatnējais svars ir mazāks par ūdens īpatnējo svaru, un grozi neļauj SGC un tā sastāvdaļām peldēt vidē. Viena no bieži novērotām problēmām, izmantojot grozu, ir tā, ka šķīdības eksperimenta laikā mīkstā gēla apvalks var sadalīties mīkstā un lipīgā masā, kas var aizsprostot groza sietu, radot lielu rezultātu variabilitāti. Turklāt, ja pildmateriāls ir hidrofobs, t. i., uz eļļas bāzes, var nenotikt izkliedēšanās sīkās pilienos, kas varētu iziet cauri groza sietam, radot šķīdības aizkavēšanos, kas neatspoguļo SGC patiesās īpašības. Lai mazinātu šo problēmu, alternatīva būtu groza ar lielākiem poru izmēriem, t.i., 20 vai 10 sieta izmēriem, izmantošana [116]. Pillay un Fassihi izmantoja rotējošā groza metodi, lai novērtētu nifedipīna uz lipīdu bāzes SGC šķīdību. Viņu dati liecināja, ka pēc sešu stundu šķīdības testa lielākā daļa viskozā eļļainā pildījuma joprojām bija sapinušies grozos, un tas izraisīja šķīdības neveiksmi [55]. To skaidroja ar standarta šķīdības groza ar 40 sieta poru izmēru izmantošanu, kas apvienota ar neatbilstošiem hidrodinamiskajiem apstākļiem grozā. Tomēr, kad šķīdības tests tika atkārtots, izmantojot pārprojektētu šķīdības aparātu, šajā gadījumā nifedipīna SGC uzrādīja labākos šķīdības profilus.

Lāpstiņas metode veido aptuveni 70% no izšķīdināšanas metodēm, ko izmanto FDA apstiprinātos komerciālos zāļu produktos [100]. Šajā metodē kapsulu turēšanai netiek izmantots sieta grozs, tāpēc bieži sastopama sākotnēja problēma ir tā, ka SGC, tiklīdz tās pārsprāgst, uzpeld uz izšķīdināšanas vides virsmas. Šādos gadījumos var izmantot stieples spirāles, kas pazīstamas arī kā nosēdinātāji, lai aptvertu mīkstās kapsulas un noturētu tās trauka dibenā [117]. Tas ļauj pildījumam labāk saskarties ar šķidrumu (pēc apvalka pārplīšanas) un palīdz novērst kapsulas pielipšanu pie trauka sienām. Sinkera forma un izmērs ir jāizvēlas rūpīgi, jo tas var ietekmēt šķīdības procesu, īpaši gadījumos, kad SGC uzbriest, nonākot saskarē ar šķīdības vidi. Iepriekšējā pētījumā tika parādīts, ka, izmantojot lāpstiņas metodi, iegūtais šķīdības ātrums bija ātrāks un zemākos laika punktos ļoti mainīgs salīdzinājumā ar to, kas tika iegūts, izmantojot grozu. Turpretim dati, kas iegūti, izmantojot groza šķīdības aparātu, liecināja, ka šī metode bija selektīvāka un API atbrīvošanās profilā bija mazākas svārstības [63]. attēlā parādīti komerciāli pieejamu SGC piemēri un to šķīdības metodes. Citas pētniecības grupas ir novērtējušas USP III izmantošanas iespējamību SGC šķīdības novērtēšanā. Monterroza un Ponce De León [118] izstrādāja diferencētu SGC šķīdības metodi, kas satur mikronizēta progesterona eļļainu suspensiju. Viņi salīdzināja izšķīšanas profilus, kas iegūti, izmantojot USP 1, 2 un 3. Pēc iepriekšējiem testiem USP 1 un USP 2 metodes nesasniedza mērķi atbrīvot vairāk nekā 85% aktīvās vielas mazāk nekā 90 minūtēs. Tomēr USP 3 parādīja daudzsološas izredzes atbrīvot vairāk nekā 85% aktīvās vielas mazāk nekā 90 minūtēs 250 ml 4% SLS klātbūtnē fosfāta šķīdumā ar pH 6,8.

 

Dažos gadījumos, piemēram, attiecībā uz apvalkotām SGC, ir jāizstrādā divpakāpju vai divlīmeņu izšķīdināšanas metode [120,121,122]. Šīs metodes mērķis ir novērtēt apvalka integritāti skābā kuņģa vidē un izmērīt zāļu atbrīvošanos GIT apakšējās daļās, kurās ir gandrīz neitrāls pH līmenis. Divpakāpju šķīdības testa manuāla veikšana ir darbietilpīga un prasa labi apmācītus analītiķus. Piemēram, tas prasa otrā barotnes šķīduma iepriekšēju uzsildīšanu, barotnes pielāgošanu, pievienojot otrā šķīduma daļu, kā arī pH pielāgošanu un pārbaudi sešos traukos 5 minūšu laikā. Parasti ir divas pieejas barotnes modifikācijai, kas pazīstamas kā barotnes pievienošana vai barotnes apmaiņa. Piemēram, abas pieejas var sākties ar skābu posmu, piemēram, 0,1 N sālsskābi, uz noteiktu laiku, kam seko buferposms, piemēram, fosfāta buferis ar pH 6,8. Konkrētais laiks tiek izvēlēts atbilstoši konkrētā zāļu preparāta vajadzībām. Izmantojot jebkuru no šīm pieejām, pH regulēšana jāveic kontrolētā un reproducējamā veidā, izmantojot iepriekš uzsildītus šķīdumus. Šķīduma pievienošana un pH regulēšana jāveic 5 minūšu laikā [123]. Zhao un kolēģi aprakstīja divpakāpju šķīdības metodi, izmantojot barotnes pievienošanu un lāpstiņas aparātu, kurā pirmajā posmā barotnē tika iekļauts virsmas aktīvā viela Tween 80, lai uzlabotu aktīvās farmaceitiskās vielas šķīdību [124]. Izstrādātā šķīdības metode spēja atšķirt zāļu sastāva, ražošanas procesa un stabilitātes izmaiņas. Izstrādājot divpakāpju šķīdības procedūru, ir rūpīgi jāizvērtē vairāki faktori, lai noteiktu piemērotu vidi. Kritiskākais solis ir rūpīgi izvērtēt dažādas vides, lai identificētu to, kas nodrošina sink apstākļus. Pildvielai var būt no pH atkarīga šķīdība, tāpēc ir jānovērtē savienojuma šķīdība gan skābā, gan neitrālā vidē. Piemēram, 0,1 N HCl un 50 mM pH 6,8 fosfāta buferi ir plaši izmantotas vides.

Vidējā pievienošanas metode, ko izmanto divpakāpju šķīdības testēšanai kapsulām ar enterisko apvalku vai divpakāpju šķīdības testēšanai, paredz lāpstiņas vai groza aparātu izmantošanu. Šī pieeja prasa salīdzinoši neliela vidējā daudzuma pievienošanu katram traukam īsā laika posmā. Parasti izmanto šķīduma tilpumu diapazonā no 500 līdz 1000 ml, bet FDA apstiprinātajos zāļu produktos visbiežāk izmanto 900 ml [100]. Tomēr šķīduma tilpums jānosaka atbilstoši izdalīšanās apstākļiem. Lai izstrādātu stabilu divpakāpju izšķīdināšanas metodi, ko var pārnest uz kvalitātes kontroli, priekšroka tiek dota vidējā pievienošanas metodei, kurā, piemēram, 200 ml tilpumu var pievienot 700 ml sākotnējam tilpumam, lai pielāgotu pH, un pēc tam pievienot virsmas aktīvo vielu vai enzīmu atkarībā no mīksto želatīna kapsulu zāļu preparāta [124]. Turklāt ir jāpievieno precīzs barotnes tilpums, lai nodrošinātu, ka nerodas tilpuma kļūda. Tāpat, pievienojot barotni, ir jāņem vērā galīgā vēlamā pH vērtība galīgajam tilpumam. Šī tehnika ir mazāk invazīva attiecībā uz SGC un ir vieglāk veicama īsā laikā, ja tiek apstrādātas vairākas partijas. Šī pieeja ir arī mazāk darbietilpīga un ļauj eksperimenta laikā nodrošināt lielāku paraugu ņemšanas caurlaidspēju. Lietošanai zālēm ar enterisko apvalku aktīvā viela pirmajā posmā vidē jābūt šķīstošai līdz specifikācijā noteiktajam līmenim, lai varētu noteikt apvalka defektu. Piemēram, ja specifikācijas līmenis pirmajam posmam ir ne vairāk kā 10% atbrīvotā viela, tad šim vidējam jāspēj izšķīdināt vismaz 10% aktīvās vielas mīkstās želatīna kapsulas zālēs. Ja pildmateriāls nav šķīstošs pirmā posma vidē, var pievienot virsmas aktīvo vielu, lai pildmateriālā šķīdinātu vismaz 10% aktīvās vielas [124]. Lietošanai divpakāpju šķīdībā pildmateriālam būtu nepieciešama virsmas aktīvās vielas klātbūtne, lai izpildītu šķīdības prasības, bet ir nepieciešams arī enzīms, lai pārvarētu šķērssaišu veidošanos.

Izmantojot vidējās vides nomaiņas metodi kapsulām ar enterisko apvalku, pēc pirmā posma skābo vidi izsūknē un tajā pašā traukā bufera posmam pievieno pilnu daudzumu bufera ar pH 6,8, kas ir līdzsvarots līdzīgos apstākļos. Vidējās vides nomaiņas laikā zāļu formai nedrīkst tikt traucēta. Pilnīgas vides nomaiņas metode līdzinās vides pievienošanas pieejai tādējādi, ka kapsulas vispirms ievieto skābā vidē. Pēc pirmā posma beigām ņem analīzes paraugu, un pēc tam zāļu formu izņem no skābās vides. Zāļu formas izņemšanas metode ir atkarīga no izšķīdināšanas aparāta veida. Zāļu formas var manuāli pārvietot no viena trauka uz otru. Alternatīvi var izņemt visu trauku, kurā atrodas skābe, un aizstāt to ar citu trauku, kurā atrodas buferis, un zāļu formu pārvietot uz jauno trauku. SGC zāļu formas kvalitāti nodrošina atbilstība USP pieņemamības kritērijiem skābās fāzes posmam, t. i., ja izstrādātās izšķīdināšanas metodes pirmajā posmā no zāļu preparāta atbrīvojas mazāk nekā 10% aktīvās vielas, un tādējādi uzskata, ka apvalks ir izturējis skābās fāzes testu. Ja katras vienības atbrīvošanās nav mazāka par Q + 5% bufera posmā, tad mīksto želejas zāļu forma ir izturējusi otrā posma šķīdības testu [125]. Q apzīmē aktīvās vielas daudzumu, kas izšķīdis izšķīdināšanas vidē, izteikts kā procentuālais daudzums no marķējumā norādītā satura. Lai pārvarētu grūtības, kas saistītas ar buferšķīdumu pievienošanu un pH regulēšanu divpakāpju izšķīdināšanas testēšanas laikā, citas pētniecības grupas ir izstrādājušas pusautomātiskas izšķīdināšanas sistēmas šiem mērījumiem [125]. Vides maiņas metode ir sarežģīta SGC gadījumā, jo īpaši, ja kapsulas ir mīkstinājušās saskares ar šķidrumu dēļ; vienīgi mērcēšana izraisa nelielu mīkstināšanu, bet var neizraisīt kapsulas plīsumu. Tāpēc kapsulas pārvietošana vai vides noņemšana, netraucējot apvalku, var būt grūta mehāniskā sprieguma dēļ.

Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) ir izstrādājusi savas vadlīnijas par in vitro šķīdības testiem tūlītējas darbības zālēm [126]. Šajās vadlīnijās EMA apraksta specifikācijas attiecībā uz noteiktā laikā izšķīdušās aktīvās vielas daudzumu, ko uz zāļu marķējuma norāda kā procentuālo daļu no aktīvās vielas. Vadlīniju mērķis ir noteikt specifikācijas, lai nodrošinātu partiju savstarpēju atbilstību un izceltu iespējamās problēmas ar in vivo bioloģisko pieejamību. Eiropas Farmakopejas (Ph. Eur. 5.17.1) vadlīnijas par cietajiem tūlītējas darbības (IR) zāļu preparātiem atšķiras no FDA specifikācijām. No farmaceitiskā viedokļa Eiropas Farmakopeja (Ph. Eur.) nosaka, ka IR preparātiem parasti jāpanāk vismaz 80 % zāļu vielas in vitro izšķīdums ne ilgāk kā 45 minūtēs. Tomēr, pamatojoties uz USP vadlīnijām, parasti 85% vai vairāk zāļu vielas jāatbrīvo 30 līdz 45 minūšu laikā.

SGC šķīdības testēšanas metodēs jāņem vērā arī ar vecumu saistītā želatīna šķērssaišu veidošanās, kas ietekmē šķīdības rādītājus. USP atļauj izmantot divpakāpju novērtēšanu cietajām un SGC tabletēm, ja ir novērojamas šķērssaišu veidošanās pazīmes. Šķērssaišu veidošanās pazīmes parasti tiek konstatētas, pamatojoties uz vizuāliem novērojumiem šķīdības testu veikšanas laikā. Tas balstās uz faktu, ka USP vispārīgajās nodaļās par izšķīdību, kā arī uztura bagātinātāju dezintegrāciju un izšķīdību, ir atļauts pievienot dažādus fermentus atkarībā no izšķīdības vides pH, ja cietās vai SGC tabletes un želatīna apvalka tabletes neatbilst izšķīdības specifikācijām vai lai atrisinātu iespējamās šķērssaišu veidošanās problēmas [127]. Pārklāšanās pazīmes var izpausties kā slikti šķīstoša želatīna apvalka vai plēves veidošanās, kas izskatās kā maisiņš, kas apņem un satur pildvielu pēc apvalka izšķīšanas (sk. 8. nodaļu). Lai novērstu krustsaišu veidošanos, divpakāpju šķīdības testā šķīdības vidē pievieno proteolītiskos fermentus, piemēram, pepsīnu, papainu, bromelāīnu vai pankreatīnu, un atkārto šķīdības testu [128]. Šie fermenti efektīvi sadala peptīdsaites starp aminoskābēm, kas veido želatīna pavedienus apvalkā. Fermentu izmantošana šķīdības testā jāveic ar piesardzību, jo fermentiem ir nepieciešama intensīva mehāniska maisīšana, lai tie iekļūtu šķīdumā, tie ir minimāli stabili šķīdumā un tos var ietekmēt citi vides komponenti, piemēram, virsmas aktīvās vielas. Ja vidē tiek izmantots proteīnu denaturējošs virsmaktīvā viela [129], ir jāveic divpakāpju 2. līmeņa metode. Pirmajā posmā kā priekšapstrādes posms tiek veikta kapsulas apvalka izšķīdināšana, izmantojot vidi, kas satur fermentu un nesatur virsmaktīvo vielu. Pēc kapsulas apvalka izšķīdināšanas pievieno vidi, kas satur virsmaktīvo vielu, lai pabeigtu pildījuma un aktīvās farmaceitiskās vielas izšķīdināšanu un solubilizāciju. Tika novērots, ka divpakāpju metodē labākus rezultātus deva gremošanas fermenta izmantošana izšķīdināšanas pētījuma veikšanas laikā un virsmaktīvās vielas izmantošana pēc tam [130].

Vēl viens svarīgs aspekts, kas ir vērts apspriest saistībā ar SGC šķīdību, ir in vitro–in vivo korelācijas (IVIVC) jēdziens. To parasti izmanto, lai noteiktu sakarību starp in vivo reakciju (piemēram, absorbētā zāļu daudzumu) un zāļu formas fizikāli ķīmiskajām īpašībām in vitro. Šī jēdziena galvenais mērķis ir nodrošināt, ka divu vai vairāku viena un tā paša zāļu partiju in vitro īpašības in vivo apstākļos darbojas līdzīgi. Tādējādi šī saistība ir būtiski svarīga, lai vadītu zāļu izstrādes un apstiprināšanas procesus, kas ir paredzēti, lai imitētu zāļu atbrīvošanos in vivo. Ir veikti dažādi pētījumi par SGC IVIVC, un daži no tiem ir parādījuši labu korelāciju. Meyer et al. [53] novērtēja, vai izmaiņas cietu un mīkstu želatīna acetaminofēna kapsulu in vitro šķīdībā, kas rodas želatīna šķērssaišu veidošanās rezultātā, ļauj prognozēt izmaiņas kapsulu bioloģiskajā pieejamībā in vivo apstākļos. Viņu dati liecināja, ka cieto un SGC in vitro izšķīdības ātrums samazinājās saites veidošanās dēļ. No otras puses, bioloģiskās līdzvērtības pētījumi parādīja, ka gan cietās, gan SGC kapsulas, kas neatbilda USP šķīdības specifikācijai ūdenī, bet atbilda tai, kad tās testēja SGF, kas satur pepsīnu, bija bioloģiski līdzvērtīgas neapgrūtinātajām kontroles kapsulām. Pamatojoties uz plazmas koncentrācijas parametriem, kapsulas, kuras bija visvairāk krustsaišķeltas, nebija bioekvivalentas ar nekrustsaišķeltām kontroles kapsulām. Citā pētījumā Nishimura et al. [131] mēģināja prognozēt zāļu koncentrāciju cilvēka plazmā SGC, kas satur vāji šķīstošu zāļu vielu — arundīnskābi. SGC tika uzglabātas īstermiņa un ilgtermiņa apstākļos, t.i., attiecīgi 15 °C temperatūrā 3 mēnešus un 25 °C temperatūrā (relatīvais mitrums (RH) 60%) 30 mēnešus. Autori parādīja, ka in vitro izšķīdības dati, kas iegūti ar izšķīdības vidi, kurā ir virsmas aktīvā viela (t. i., 2% SLS, pH 6,8), bija efektīvāki, lai prognozētu zāļu koncentrāciju plazmā pēc SGC perorālas lietošanas abos uzglabāšanas apstākļos. Tāpat Rossi et al. [132] izstrādāja un validēja ritonavīra SGC izšķīdības testu, pamatojoties uz cilvēka in vivo farmakokinētiskajiem datiem. Autori izmantoja USP II metodi ar 900 ml šķīdības vides, kas satur ūdeni ar 0,3%, 0,5%, 0,7% vai 1% (masas/tilpuma attiecība) SLS, pie rotācijas ātruma 25 apgr./min. Viņu dati liecināja par spēcīgu A līmeņa korelāciju starp izšķīdušā zāļu procentuālo daļu un absorbētā procentuālo daļu. Nozīmīga in vitro–in vivo korelācija tika panākta, izmantojot izšķīdināšanas vidi, kas saturēja ūdeni ar 0,7% SLS. Citā līdzīgā pētījumā Donato et al. [133] ziņoja par līdzīgiem rezultātiem attiecībā uz lopinavira, zāļu ar vāju šķīdību ūdenī, izšķīdības testa izstrādi un validāciju mīkstajās želatīna kapsulās, pamatojoties uz in vivo datiem. Šajā darbā tika izstrādāts jauns lopinavira preparāts, un tā izšķīdības testi tika validēti, izmantojot in vivo datus. Visas formulācijas tika novērtētas attiecībā uz in vitro šķīdību, izmantojot 2,31 TP4T SLS pie pH 6,0 un USP 1 pie 25 apgr./min. Šādos apstākļos autori parādīja spēcīgu A līmeņa korelāciju starp izšķīdušo frakciju un absorbēto frakciju.

Koncernam ir daudz patentu Želatīna kapsulu cietības testeris,Automātiskais kapsulas cietības testeris,Medicīnisko ierīču testeris,Medicīnas produktu testēšanas instrumentu ražotājs,Motorizēts vāciņu griezes momenta testeris,Konteineru testeris,Auduma biezuma testeris,Digitālais testēšanas statīvs,Vertikālais stiepes testeris, kā arī nodrošinot inženieru atbalstu projektēšanā un savlaicīgu pēcpārdošanas apkalpošanu, uzņēmums ir ieguvis vadošo pozīciju nozarē.

Ja vēlaties vairāk informācijas par šo produktu, lūdzu, sazinieties ar mums. Iesakām jums citus populārus produktus: kapsulas cietības testeris