Wat is een softgel hardheid capsule tester? Zachte gelatine capsules moeten een elasticiteitstest ondergaan voordat ze worden verpakt. Hiervoor is een tester nodig, en geen gewone tester.
De fabrikanten van de capsules hebben een betrouwbare hardheidstest voor softgelcapsules nodig om er zeker van te zijn dat hun producten aan de industrienormen voldoen voordat ze de producten op de markt brengen.
Het resultaat geeft aan of de capsule het groene licht heeft om verpakt te worden. Op deze manier kan herhaaldelijk falen tijdens het verpakken, wat extra kosten voor de fabrikant kan betekenen, worden voorkomen.
Gelomat streeft naar de hoogste kwaliteitsnormen bij het testen van gelatinecapsules
Meer over Soft Gel Capsules
Er zijn regels opgesteld voor het gebruik van agelatine hardheidstester in capsuleproducten. Meestal hangt het aantal vereiste testen af van de dosering per capsule. Het biedt echter nog veel meer voordelen die in dit artikel aan bod zullen komen.
Maar eerst lees je hier wat je moet weten over softgelcapsules. Deze producten worden voornamelijk gebruikt in medicijnen, minerale supplementen en vitamines. De capsule of microcapsules zijn binnenin verpakt met actieve ingrediënten om het product te beschermen tegen verschillende factoren.
Deze actieve ingrediënten komen vrij door diffusie, smelten, oplossen of scheuren zodra iemand de capsule in de mond stopt. Hoe langzaam of snel de werkzame stoffen vrijkomen, hangt af van de sterkte van de capsulewand.
Zachte gelcapsules, ook wel gelcaps of gelatinecapsules genoemd, worden gemaakt van dierlijk bot- en huidcollageen dat wordt gemaakt om gelatine te maken. Er zijn ook vegetarische of plantaardige capsules gemaakt van cellulose, die HPMC of hydroxypropylmethylcellulose als hoofdingrediënt gebruiken. Het is echter kostenefficiënter om gelcapsules te maken en daarom worden ze op grotere schaal gebruikt dan de andere soorten.
Er zijn twee soorten gelatinecapsules: capsules met een zachte schaal en capsules met een harde schaal.
Zachte capsules oliën bevatten of actieve ingrediënten gebruiken die gesuspendeerd of opgelost zijn in olie.
Harde capsules hebben minikorrels of droge, poedervormige ingrediënten. Ze bestaan uit twee helften: Een van de helften bevat het medicijn en de andere helft heeft een grotere diameter en wordt gebruikt als dop om de capsule af te sluiten.
Alles over de Gelomat-capsule Hardheidsmeter
Gelomat is een apparaat dat wordt gebruikt om de hardheid van capsules automatisch te testen. Het werkt voor zowel soft get als gewone capsules. Het kan de hardheid testen op eetbare gelatine, plasticine, gelatine capsules en andere materialen. Het wordt geleverd met een standaard testkop, maar andere accessoires kunnen worden toegevoegd om het apparaat te upgraden en de efficiëntie te verhogen.
Gelomat streeft naar de hoogste kwaliteitsnormen bij het testen van gelatinecapsules. Het is ontwikkeld met behulp van de nieuwste R&D-technologie en een geavanceerd systeem. Het apparaat kan worden uitgerust met testkoppen die variëren in belastbaarheid: 0-2N en 0-20N. De operator kan uit de koppen kiezen en ze naar behoefte verwisselen.
Belangrijkste voordelen van een betrouwbare hardheidsmeter voor softgel capsules
1. Niet-destructieve oplossing
Gelomat biedt een niet-destructieve oplossing voor het testen van de hardheid van zachte gelcapsules. Naast zachte gelcapsules en gelatine kan hij ook de weerstand en hardheid meten van agar, paintball, speeldeeg en nog veel meer. De digitale meetsystemen en het unieke ontwerp van het apparaat zorgen voor de meest betrouwbare en hoogste meetnauwkeurigheid.
Naast het gebruik van de standaard meetkop van 0-2N of 0-20N, kan de operator ervoor kiezen om Centrofix of Rotofix te bevestigen. Centrofix is een monsteropspanning die handmatig wordt bediend. Rotofix is een positioneerapparaat dat automatisch werkt. De gebruiker kan functies uitvoeren met behulp van de software, zoals batchmappen maken, histogrammen bekijken, gegevens opslaan, de resultaten analyseren en meer.
Waarom al die drukte bij het testen van softgelcapsules? Het inkapselproces is zorgvuldig, maar richt zich op de vorm. Het zorgt ervoor dat de capsule gevormd is en de vulling kan vasthouden. Zodra de capsules alle noodzakelijke stappen hebben doorlopen om hun uiteindelijke vorm te krijgen, worden ze getest.
Hier lees je hoe je zachte gelcapsules maakt:
Een roestvrijstalen trommel met een diameter van 24 inch draait langzaam rond terwijl de warme vloeibare gelatine wordt gegoten.
Het vat wordt blootgesteld aan het debiet van de compressor van 400 kubieke voet per minuut met een luchttemperatuur tot 590F bij 20 procent RV.
Terwijl de trommel blijft draaien, stolt de gelatine met de koele, droge lucht totdat er een elastische en kleverige band over het andere uiteinde rolt.
De dunne band vormt de capsules. Het proces verloopt automatisch.
De capsules zijn gevuld met producten van de fabrikant, zoals vitamines, medicijnen, supplementen en meer.
De gevulde capsules worden verzegeld en in een bakje gedeponeerd.
De gevulde capsules zijn nog vochtig en zacht, dus worden ze overgebracht naar kamers of droogtrommels.
De droogtijd varieert van veel factoren, zoals de tijd die nodig is om het vocht te verwijderen, het aantal capsules en de grootte van de capsules.
Zo nauwkeurig worden de zachte gelcapsules gevormd. De temperatuur van de lucht waaraan het vat wordt blootgesteld tijdens het gietproces is cruciaal, omdat de gels hierdoor te broos kunnen worden of te snel kunnen uitharden. Beide resultaten kunnen de productie stopzetten en het proces vanaf het begin herhalen.
Als de luchtsnelheid te hoog is, zal de dikte of dunheid van de gelcapsules niet consistent zijn. Aan de andere kant, als de luchtsnelheid te laag is en de luchtvochtigheid en luchttemperatuur te hoog, zal de gelatine moeilijk stollen.
De temperatuur van de omgeving moet tijdens het drogen continu geregeld worden. De ideale luchtvochtigheid is 20 korrels per pond lucht en een dauwpunt van 25°F.
Als de capsules volledig gedroogd zijn, worden ze getest met een hardheidstester voor softgelcapsules, zoals Gelomat. Zelfs dan is het aantal capsules dat uiteindelijk op de markt wordt gebracht afhankelijk van de testresultaten. Dit zorgt ervoor dat de bewaarde voorraad waardevol is en de naam van de fabrikant niet in gevaar brengt.
Waarom is het belangrijk dat het apparaat zeer reproduceerbaar is? De capsules worden in batches getest en elke capsule in de batch moet dezelfde kenmerken en hardheid hebben als de rest.
2. De tester is gebouwd voor duurzaamheid en nauwkeurigheid
Deze gelatinehardheidstester is ontwikkeld met de hoogste standaardnauwkeurigheid voor een apparaat van Duitse makelij. Het is ook zeer reproduceerbaar.
Waarom is het belangrijk dat het apparaat zeer reproduceerbaar is? De capsules worden in batches getest en elke capsule in de batch moet dezelfde kenmerken en hardheid hebben als de rest.
Je zou niet willen dat de consument de verschillen ziet en concludeert dat de zachtere capsules verlopen zijn, of dat hij niet-authentieke artikelen heeft gekregen. Alleen als de capsules in hoge mate gerepliceerd zijn, kan de hoogste mate van betrouwbaarheid worden bereikt.
In de wetenschap is reproduceerbaarheid de laatste en derde fase van precisietesten. Om stabiliteit te verkrijgen wordt een markersysteem gekozen, afhankelijk van het product dat getest wordt. Bij het testen van gelatinecapsules is de droge weekmaker de geschikte gewichtsverhouding.
De verhouding tussen droge gelatine en water is 1:1, en de droge gelatine is gelijk aan 0,4-0,6:1,0. Als de verkregen gewichtsverhouding 1,8:1 is, betekent dit dat de schelp zacht is. De gewichtsverhouding tussen de weekmaker en gelatine moet 0,3:1,0 zijn voor de hardste vorm van de capsule.
3. Geschikt voor verschillende industrieën - farmaceutische industrie
Een hardheidsmeter voor tabletten wordt voornamelijk gebruikt in de farmaceutische industrie. Deze laboratoriumtest bepaalt de structurele integriteit en het breekpunt van een tablet. Het bepaalt hoe het verandert tijdens behandeling, verpakking, transport en opslag. De vorm bepaalt het breekpunt van een tablet.
Dit soort tester bestaat al sinds de jaren 1930. Maar het werd pas in 1953 gepatenteerd door Robert Albrecht en heette de Strong-Cobb tester. In die tijd werd hij gebruikt als luchtpomp.
Het probleem met de oudere modellen van de testers was de inconsistentie in de resultaten. Dit is wat de nieuwere modellen, zoals de Gelomat, hebben overtroffen.
Dit wordt mogelijk gemaakt door de volgende functies in dit bekende apparaat op te nemen:
Volledige integratie van automatisch meetproces
Hysteresisfunctie
Geeft een hoge mate van testefficiëntie en het hoogste niveau van nauwkeurigheid
Aangepaste houderbevestigingen
Handige en snelle gegevensoverdracht via een USB-poort
Gebruiksvriendelijk systeem ontworpen om te voldoen aan herhaalbaarheid en de hoogste nauwkeurigheidsnormen
Automatische correctiefunctie
Digitaal display geeft aan wanneer de verkregen waarden onder of boven de grenswaarde liggen
De digitale display kan verschillende functies uitvoeren, zoals het meten van tijd en bereik.
4. Geschikt voor verschillende industrieën - paintballindustrie
Wat is het nut van een hardheidsmeter in de paintballindustrie? Net als bij capsules is er ook voor paintballs een herhaalbare en betrouwbare methode nodig voor het testen van kogelvangers, vaten en markers. Het testsysteem moet zorgen voor nauwkeurigheid, herhaalbaarheid en eenvoud.
In deze industrie is het cruciaal om de onafhankelijke en afhankelijke variabelen die de baan van een paintball beïnvloeden te isoleren en te definiëren. De nauwkeurigheid van de bal hangt sterk af van de kwaliteit. Je kunt de bal alleen recht schieten als hij niet gezwollen, naadloos of met putjes is - factoren waar de tester op let en die hij verwijdert.
Naast de kwaliteit van de kogel bepaalt ook de hardheid van de loop de levensduur van de interne afwerking. De gaten van de loop moeten ook voldoende hoek en grootte hebben. Voor het vullen gebruiken veel fabrikanten perslucht, omdat ze dat betrouwbaarder vinden en nauwkeuriger dan CO2.
5. Geschikt voor verschillende industrieën - cosmetische industrie
Er zijn veel producten in de cosmetische industrie die baat hebben bij het ondergaan van hardheidstesten. Een cosmetische foundation wordt bijvoorbeeld getest om er zeker van te zijn dat hij hard genoeg is wanneer hij wordt ingedrukt en voldoet aan de gestelde normen voor R&D en kwaliteitscontrole. Dit wordt meestal gedaan met een tester die gebruik maakt van software, kabel, testopstelling en krachtmetingen. De tester heeft mechanische eigenschappen, waaronder de afpelkracht, compressie en spanning.
De hardheidsmeter kan ook worden gebruikt om de kwaliteit van cosmetische producten te garanderen, zoals lippenstift, wenkbrauw- of lippen en wax- en crèmeproducten. De industrie vertrouwt niet alleen op de hardheid, maar ook op de resultaten van de textuurtest van de producten. Ze moeten er zeker van zijn dat de cosmetica goed aanvoelt op de huid voordat ze op de markt worden gebracht.
6. Test materialen op spanning en compressie
Wanneer zachte gels worden getest, wordt de wandsterkte van de capsule gekwantificeerd om het breekpunt te bepalen. Ook wordt de zwakte van de verzegeling of de gelatinefilm bepaald. De tests worden uitgevoerd om de factoren te simuleren die ervoor kunnen zorgen dat de capsule barst voordat deze de consument bereikt.
Gelomat oefent een drukkracht uit op de capsules om gegevens te verzamelen over het al dan niet doorstaan van de kwaliteitscontrole. Het apparaat test de wandsterkte van de capsules, of deze voldoende is om de vorm van de capsule te dragen, zelfs na blootstelling aan externe krachten.
Het doel van het apparaat is om ervoor te zorgen dat er geen lekkende capsules in de handen van consumenten terechtkomen. Dit resulteert in een groter vertrouwen van consumenten in de fabrikanten en een grotere kans dat ze opnieuw zullen kopen.
Het testen van de hardheid is slechts een van de vele tests die producten, zoals capsules, ondergaan om kwaliteitscontrole uit te voeren. Hetzelfde geldt voor paintballs en cosmetische producten. Al deze producten die bedoeld zijn om gekocht of geconsumeerd te worden door consumenten hebben een reeks testen ondergaan voordat ze verpakt en verkocht worden.
Voor softgelcapsules ondergaat elke partij een batterij tests om te bepalen of ze voldoen aan de normen volgens de manier waarop ze worden geadverteerd en of ze aanvaardbaar zijn voor consumptie.
7. Gebruikt de nieuwste technologie
In tegenstelling tot de oudere modellen bieden de recent ontwikkelde hardheidsmeters, zoals de in Duitsland geproduceerde Gelomat, geïntegreerde waarde, efficiëntie en de nieuwste gepatenteerde technologie. Gelomat kan gebruikt worden als een vleeshardheidstester, roomhardheidstester, boterhardheidstester en nog veel meer. Dit laat zien hoe serieus fabrikanten het nemen om ervoor te zorgen dat hun klanten de beste producten krijgen.
Gelomat maakt gebruik van nauwkeurige digitale meetsystemen en een uniek ontwerp om het proces eenvoudiger te maken zonder dat dit ten koste gaat van de testresultaten. Gelatine capsules ondergaan een automatische meting van hun hardheid via een systeem waarop kan worden vertrouwd om een optimale herhaalbaarheid en nauwkeurigheid te verkrijgen.
Het Gelomat-systeem is een van de weinige systemen ter wereld dat de ultieme flexibiliteit biedt door de ontwikkeling van aangepaste opspanningen en aambeelden om te voldoen aan de unieke testvereisten van de klant. Dit maakt het Gelomat systeem tot een uniek oplossingenpakket.
8. Het gemakkelijker maken om de hardheid van tabletten te kwantificeren
Vaste tabletten zijn de meest gebruikte doseringsvorm in farmaceutische producten. De hardheid van de tabletten omvat de specificaties van de kwaliteitscontrole van het product en criteria voor productontwikkeling.
De hardheidstester voor tabletten moet kwaliteitsresultaten van het product verkrijgen, wat betekent dat elke tablet niet te zacht en niet te hard is.
Als een tablet te zacht is, kan het na inname door de patiënt vroegtijdig uiteenvallen. Dit kan gebeuren als gevolg van een zwakke binding. Daarnaast kan een te zachte tablet breken of afbreken tijdens het verpakken, coaten en andere productiefasen.
Aan de andere kant, als de tablet extreem hard is, kan dit leiden tot het niet goed oplossen van de juiste dosering zodra een patiënt deze inneemt. Het probleem kan geworteld zijn in een te grote binding tussen hulpstoffen en werkzame bestanddelen.
Het testen van de hardheid van de tablet geeft aan of het product geschikt is voor consumptie en voldoet aan de hoogste kwaliteitsnormen. Het moet echter ook alle mechanische eigenschappen bevatten die nodig zijn voor optimale resultaten. De fabrikant moet controleren of het product de juiste samenstelling van de ingrediënten, de aard van de actieve ingrediënten en de gebruikte bindmiddelen heeft. Ze moeten deze factoren controleren terwijl ze nog in productie zijn om de kans te vergroten dat de uiteindelijke tabletten de hardheidstest doorstaan.
9. Zorgt voor strikte naleving van de nieuwste industrienormen
Als het om gelatinecapsules gaat, moeten de eindproducten worden getest. Je hebt misschien al gehoord van termen als capsule hardheidstester orgelatine hardheidstester.
De capsules ondergaan een aantal tests om te voldoen aan de wettelijke vereisten en compendiale normen. De resultaten van de tests bepalen of de partij geschikt is voor het beoogde gebruik en de verkoop.
10. Publiek vertrouwen winnen
Waarom zijn deze tests nodig? Deze producten zijn sterk afhankelijk van het vertrouwen van de consument. Lekkende capsules kunnen een negatieve invloed hebben op hoe mensen het product en alle andere producten van dezelfde fabrikant zien.
Daarom is het cruciaal dat capsules met gebreken niet op de markt komen. Daarom gebruiken fabrikanten een hardheidstester voor softgelcapsules om ervoor te zorgen dat alle producten die ze op de markt brengen hun naam niet in gevaar brengen.
Laatste gedachten
Het gebruik van de hardheidstester voor softgels zal veel voordelen opleveren voor je kwaliteitscontrole, maar je moet wel kunnen vertrouwen op de geteste en hoogwaardige apparaten. Dit is waar Bareiss bekend om staat, het bedrijf dat zich al sinds de oprichting in 1954 inzet voor technologie en innovaties.
Testen: Hoe lekvrij zijn uw capsules?
Lekkende gelatinecapsules verminderen het vertrouwen van de consument in het product en de fabrikant. Om te voorkomen dat defecte capsules op de markt komen, moet u tests ontwikkelen om ze te identificeren. Eén manier is het gebruik van een textuuranalysator die trek- en drukkrachten uitoefent op gelatinecapsules om te controleren of ze voldoende wandsterkte hebben om de externe krachten tijdens productie, opslag, verpakking en transport te weerstaan.
Bij het formuleren van een geneesmiddel in capsulevorm is het belangrijk om te weten of de vulling - zowel het API als de hulpstoffen - compatibel is met het gelatinemengsel, dat bestaat uit een mengsel van in water oplosbare eiwitten. Stoffen die aldehyden bevatten (zoals formaldehyde) kunnen ervoor zorgen dat de gelatine cross-link wordt, met lysineresten binnen en tussen de gelatinestrengen. Dit verstijft de gelatinestructuur en vertraagt het uiteenvallen. Het is ook belangrijk om te weten hoe een vulling reageert op het watergehalte van de gelatinehuls. Een zeer hygroscopische vulling kan bijvoorbeeld water uit de schaal absorberen, waardoor deze broos wordt en sneller breekt.
Een textuuranalysator kwantificeert de mechanische sterkte van harde gelatine-capsule schelpen, zodat je kunt beoordelen hoe verschillende vullingen de sterkte en stabiliteit van capsules beïnvloeden. Dit gebeurt door gecontroleerde mechanische omstandigheden op te leggen aan een monster en vervolgens het resulterende gedrag te kwantificeren. Hoe de monsters reageren houdt direct verband met hun fysieke kenmerken en geeft een levensechte indicatie van hun interne structuur.
Een textuuranalysator werkt in de trek- of compressiemodus en kan cyclisch testen, waarbij het meerdere keren een vervorming uitvoert. Het instrument meet de kracht van de belasting, meestal in grammen, en koppelt deze aan de vervorming van het kapsel. De resultaten worden vervolgens grafisch weergegeven als kracht versus tijd of als kracht versus afstand. Verschillende textuurparameters kunnen aan het werk zijn tijdens de vervorming en het is mogelijk om deze waar te nemen in de kracht-vervormingscurve die de test genereert. In de afgelopen 40 jaar hebben veel academische studies die textuuranalyse gebruikten deze gedragingen in verband gebracht met hun sensorische kenmerken.
Capsule-lus trektest
Door de textuuranalysator uit te rusten met een capsule-lus trekopspanning, zoals op de foto hierboven, kun je de mechanische sterkte van lege capsulehulzen vergelijken. In de praktijk worden de twee dunne staven van de armatuur in één helft van het omhulsel van de capsule gestoken, meestal het kapje. De onderste staaf wordt dan verankerd aan de basis van het instrument, terwijl de bovenste staaf wordt bevestigd aan het aandrijfmechanisme van de analysator. De aandrijving tilt de bovenste staaf op met een constante snelheid, meestal tussen 0,1 en 1,0 millimeter per seconde, waardoor de capsule een bepaalde afstand uitrekt. In sommige gevallen zorgt de test ervoor dat het omhulsel scheurt.
Compressietest
Een textuuranalysator kan ook de druksterkte van een zachte gelatine capsule (softgel) meten met behulp van twee testmethoden. Bij de eerste wordt een sonde met een diameter van 36 millimeter gebruikt om de afdichtingssterkte te kwantificeren (Afbeelding 2) en bij de tweede - een penetratietest - bepaalt een cilindrische sonde van 2 millimeter het breekpunt van de softgel. De twee tests identificeren niet alleen zwakke plekken in de sterkte van de softgel, maar simuleren ook de omstandigheden waaronder de softgel zou kunnen barsten tijdens verpakking of transport. Gebruik voor het meten van de sealsterkte van een harde of zachte capsule een compressiesonde met een grotere diameter dan de capsule en richt de seal loodrecht op zowel de sonde als de toegepaste kracht. Zie de foto hieronder. Tabel 2 toont de resultaten van de hardheidstests van softgels.
Gel Sterkte Test
Gelatine wordt in veel industrieën en in veel verschillende toepassingen gebruikt en in bijna alle gevallen meten zowel de gelatinefabrikant als de eindgebruiker de gelsterkte, die de effectiviteit aangeeft. De gelsterkte is grotendeels afhankelijk van de bloeisterkte. De foto op de volgende pagina toont een bloeipotje met een gelatinemonster dat klaar is om getest te worden.
Met een textuuranalysator uitgerust met een standaard bloomsonde, bloomflessen en een gelatinebad kun je eenvoudige tests uitvoeren en snel en nauwkeurig de gelsterkte bepalen, die wordt gemeten als de kracht die nodig is om de gel over een bepaalde afstand te vervormen.
Een textuuranalysator kan worden gebruikt om de gelsterkte van gelatine te kwantificeren volgens de British Standard Method, “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975) of door gebruik te maken van normen van het Gelatin Manufacturers Institute of America (GMIA) of de Gelatine Manufacturers of Europe, die in 1998 de GMIA-norm hebben overgenomen. Als gevolg hiervan specificeren alle huidige methoden het gebruik van een platte cilindrische sonde met een diameter van 12,7 millimeter en een scherpe rand. (De Europese methode specificeerde een sonde met een kleine radius in plaats van een scherpe rand).
Deze methode kan ook gebruikt worden met andere capsulematerialen, zoals HPMC. Als je monsters met een hoge mechanische sterkte test, kun je overwegen om een meetcel met een grotere capaciteit te gebruiken. Ook voor monsters met een zeer elastische component kan het nodig zijn om de testafstand te verlengen.
Conclusie
Door de belangrijkste kenmerken te identificeren die het eindproduct beïnvloeden, vormt textuuranalyse een integraal onderdeel van R&D, procesoptimalisatie en productie. Het helpt bij het maken van keuzes tijdens de eerste ontwikkelingsfasen en biedt procescontrole in de productielijn. Door hoge en lage acceptatiegrenzen in te stellen, kunt u met textuuranalyse de productie optimaliseren en afval verminderen.
Uitdagingen bij de ontwikkeling van oplosmethoden voor zachte gelatinecapsules
Noyes en Whitney documenteerden de studie van het oplossingsproces voor het eerst in 1897 als een gebied van de fysische chemie, dat later werd nagevolgd in de farmacie vanwege het belang ervan bij de toediening van geneesmiddelen [74]. Het oplossen van vaste toedieningsvormen trok de aandacht toen het besef van het belang van het oplossen van geneesmiddelen met betrekking tot biologische beschikbaarheid werd geïdentificeerd in de jaren 1950 met het inzicht dat alleen opgeloste geneesmiddelen door het menselijk lichaam kunnen diffunderen [74,75,76,77,78]. Een slechte oplosbaarheid van geneesmiddelen en een lage oplossnelheid leiden mogelijk tot onvoldoende beschikbaarheid van het geneesmiddel op de plaats waar het werkt, waardoor de therapeutische werking in vivo mislukt. Dit staat los van het feit of het geneesmiddel een ideale structuur heeft voor de plaats waar het wordt toegediend. Als het geneesmiddel te onoplosbaar is, kan het nooit de doelplaats bereiken en zal het geen therapeutische waarde hebben. Karakterisering van het oplossen van een geneesmiddel uit een bepaalde toedieningsvorm is cruciaal voor de succesvolle ontwikkeling van een geneesmiddel. Dit hoofdstuk bespreekt de huidige stand van zaken met betrekking tot het oplossen van SGC's en verschillende praktische concepten voor het ontwikkelen van oplosmethoden voor SGC's.
Een ontbindingstest is een officiële test die wordt gebruikt voor het evalueren van de snelheid waarmee een geneesmiddel vrijkomt uit een doseervorm in het oplosmedium of oplosmiddel onder gestandaardiseerde omstandigheden van vloeistof/vast grensvlak, temperatuur, peddelsnelheid of samenstelling van het oplosmiddel. Oplosbaarheidstesten zijn belangrijk geworden bij het meten van de in-vitrosnelheid en -omvang van het vrijkomen van API's uit verschillende toedieningsvormen, waaronder SGC's. Oplossen kan worden beschreven als een proces waarbij moleculen van een opgeloste stof (bijv. API) oplossen in een oplosmiddel om een oplossing te vormen. De in vivo werkzaamheid van een toedieningsvorm hangt af van het vermogen om het geneesmiddel vrij te geven voor systemische absorptie. Het oplossen van SGC's doorloopt drie hoofdstappen, waarvan de eerste het zwellen en scheuren van het gelatineomhulsel is, gevolgd door het vrijkomen en dispergeren van het vulmateriaal en ten slotte het oplossen van het (de) werkzame bestanddeel(fen) in het oplosmedium ( ). Deze processen vinden in serie plaats en dus bepaalt de langzaamste stap de oplossnelheid van de SGC's. De langzaamste stap bepaalt in dit geval de oplossnelheid van de SGC's. De langzaamste stap bepaalt in dit geval de algehele snelheid en mate van absorptie van het geneesmiddel. Dit verschilt echter van geneesmiddel tot geneesmiddel. Voor slecht oplosbare geneesmiddelen, vooral BCS II en IV, zal het oplossen ervan een snelheidsbeperkende stap zijn in het absorptieproces. Aan de andere kant zullen geneesmiddelen met een hoge oplosbaarheid snel oplossen en kunnen de absorptiesnelheid en -omvang worden beïnvloed door andere factoren, zoals membraanpermeabiliteit, enzymafbraak in de maag-darm of metabolisme.
Een cruciale vereiste voor geneesmiddelen is dat ze de API's in vivo met een voorspelbare snelheid vrijgeven [ 9 , 82 , 83 ]. De kinetiek van de geneesmiddelafgifte volgt het afgiftemechanisme van het systeem, zoals diffusie door de inerte matrix, diffusie over de gel, osmotische afgifte, ionenuitwisseling of pH-gevoelige afgiftesystemen. Van de verschillende mechanismen die betrokken zijn bij het vrijkomen van API's is diffusie het belangrijkste vrijgavemechanisme, dat in elk systeem in verschillende mate plaatsvindt. Modellen voor het vrijkomen van opgeloste stoffen in de fysische chemie gingen vele jaren vooraf aan de ontwikkeling van toedieningssystemen voor geneesmiddelen [ 77 , 78 ]. In 1961 introduceerde Higuchi een wiskundig model voor het vrijkomen van geneesmiddelen voor diffusiegecontroleerde systemen [ 84 ]. De auteur analyseerde de afgiftekinetiek van een zalf, ervan uitgaande dat het geneesmiddel homogeen gedispergeerd is en vrijkomt in de vlakke matrix en het medium. Volgens het model is het vrijgavemechanisme evenredig met de vierkantswortel van de tijd [ 85 ]. Dit model wordt aanbevolen voor de eerste 60% van de vrijgavecurve vanwege de benaderende aard ervan. Eind 1969 publiceerde Wang een artikel waarin de twee onafhankelijke transportmechanismen, de wet van Fick en polymeerrelaxatie op de beweging van de moleculen in de matrix werden beschouwd [ 86 ]. Vervolgens introduceerde Peppas in 1985 een semi-empirische vergelijking, de machtswet, om de geneesmiddelafgifte uit polymere hulpmiddelen op een algemene manier te beschrijven [ 87 , 88 ].
Een ander concept dat hier geïntroduceerd moet worden is het fenomeen van geneesmiddelafgifte. De oplossnelheid van een geneesmiddel en de snelheid waarmee het geneesmiddel vrijkomt, zijn totaal verschillend. Afgifte van geneesmiddelen is het proces waarbij het geneesmiddel in een geneesmiddel vrijkomt in het oplosmedium of op de plaats van absorptie door diffusie of oplossing van een geneesmiddel. Afhankelijk van de fysieke vorm van de API in het geneesmiddel kan de API langzaam of onmiddellijk vrijkomen. Zoals in de vorige paragraaf is beschreven, is oplossen een proces waarbij moleculen van een opgeloste stof als functie van de tijd oplossen in oplosmiddelen. Aan de andere kant verwijst de term “afgifte” meestal naar een veel complexer fenomeen. Het vrijkomen omvat het oplossen van capsules als een van de verschillende stappen. Bij contact met het waterige medium dringt water door het zachte gelatineomhulsel en lost het de API ten minste gedeeltelijk op [ 81 ]. Vervolgens diffundeert de opgeloste API door het omhulsel van de capsule als gevolg van concentratiegradiënten. Bovendien kan het gelatineomhulsel aanzienlijk opzwellen zodra het kritieke watergehalte is bereikt, wat resulteert in het scheuren van het omhulsel, gevolgd door dispersie en uiteindelijk oplossen in het afgiftemedium. Er zijn dus verschillende stappen betrokken bij het proces om de API uit SGC's geneesmiddelproducten vrij te geven, waarvan het oplossen van het geneesmiddel er slechts één is.
De oplossnelheid van een geneesmiddel in elk oplosmiddel wordt gedefinieerd als de snelheid waarmee individuele geneesmiddelmoleculen uit de vaste deeltjes in de oplossing worden overgedragen als individuele moleculen, en kan worden uitgedrukt als de concentratie van opgeloste API voor een bepaald tijdsinterval. De oplossnelheid kan variëren afhankelijk van de vorm van de API; de amorfe vorm lost bijvoorbeeld meestal sneller op dan kristallijne vormen van API [ 79 , 80 ].
Een andere belangrijke thermodynamische eigenschap in een discussie over oplosprocessen is oplosbaarheid, die op verschillende manieren kan worden uitgedrukt, inclusief maar niet beperkt tot molariteit, molaliteit, molfractie, molverhouding en delen per miljoen. Ter illustratie, voor het geval van een geneesmiddelmolecuul, beschouw een overmaat vaste stof die wordt blootgesteld aan de oplosmiddelfase bij een bepaalde temperatuur en druk. In de evenwichtstoestand is het aantal geneesmiddelmoleculen dat in de oplossing gaat gelijk aan het aantal geneesmiddelmoleculen dat opnieuw verprecipiteert. Onder deze omstandigheden is de oplossing verzadigd met geneesmiddelmoleculen en de concentratie van opgeloste geneesmiddelen onder deze omstandigheden wordt gedefinieerd als de “evenwichtsoplosbaarheid van geneesmiddelen” (specifiek voor de gegeven temperatuur en druk) [ 89 ]. Het is belangrijk om ervoor te zorgen dat de vaste fase die aanwezig is aan het begin van het experiment onveranderd blijft na het bereiken van thermodynamisch evenwicht tijdens elk oplosbaarheidsexperiment. Het is vermeldenswaard dat wanneer de deeltjesgrootte, de aanwezigheid van additieven of de pH de intrinsieke oplosbaarheid verandert, dit meestal wordt gerapporteerd als “schijnbare oplosbaarheid” om het te onderscheiden van de evenwichtswaarde. Om inconsistentie in de rapportage van oplosbaarheidsgegevens te voorkomen, moet de grootte van de filters die worden gebruikt voor de scheiding van opgeloste geneesmiddelendeeltjes worden vermeld.
Het algemene hoofdstuk van de USP, Disintegratie en oplossen van voedingssupplementen, accepteert echter een breuktest als prestatietest voor SGC's als de capsule-inhoud halfvast of vloeibaar is [ 92 ]. De breuktest wordt uitgevoerd met apparaat 2, zoals beschreven onder Algemeen hoofdstuk Oplossen, met een rotatiesnelheid van 50 rpm in 500 ml onderdompelingsmedium gedurende 15 minuten. Volgens USP is aan de eisen voldaan als alle geteste SGC's binnen 15 minuten scheuren. Als 1 of 2 van de SGC's na meer dan 15 minuten maar niet meer dan 30 minuten scheuren, wordt de test herhaald met 12 extra SGC's: niet meer dan 2 van de in totaal 18 geteste capsules scheuren na meer dan 15 maar niet meer dan 30 minuten. Voor SGC's die niet voldoen aan de bovengenoemde acceptatiecriteria voor de breuktest, wordt de test herhaald met toevoeging van papaïne aan het medium in een hoeveelheid die resulteert in een activiteit van niet meer dan 550.000 eenheden/L medium of met toevoeging van bromelaïne in een hoeveelheid die resulteert in een activiteit van niet meer dan 30 gelatine-verterende eenheden/L medium [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] vergeleken de breuk- en desintegratietests van SGC's van amantadine, ginseng, lijnzaadolie, pseudo-efedrinehydrochloride en sojaolie. Uit hun gegevens bleek dat noch de breuktest noch de desintegratietest voordeliger was dan de andere. De breuktest bereikte echter sneller het eindpunt dan de desintegratietest. In een andere studie evalueerden Bachour et al. [ 94 ] de geschiktheid van de breektest voor stabiliteitsstudies van SGC's die op olie gebaseerde orale multivitaminen bevatten. Hun studie toonde aan dat de breuktest gevoelig was voor stabiliteitsomstandigheden en dat de commerciële geneesmiddelen de breuktest doorstonden. Alle langetermijnstabiliteitsmonsters slaagden echter niet voor de breuktest onder niveau 2-omstandigheden. Dit geeft aan dat de breuktest geschikt kan zijn voor het beoordelen van de prestaties van sommige geneesmiddelen, maar dit zal afhangen van de eigenschappen van de vulcomponenten.
De desintegratietest wordt beschouwd als een van de prestatietests voor doseringsvormen met onmiddellijke afgifte [ 90 ]. Volgens de USP wordt desintegratie gedefinieerd als “de toestand waarin enig residu van de eenheid, met uitzondering van fragmenten van de onoplosbare coating of capsulehuls, dat op het scherm van het testapparaat achterblijft of dat aan de onderkant van de schijf kleeft, indien gebruikt, een zachte massa is zonder voelbare vaste kern” [ 91 ]. Aan de eisen van desintegratie is voldaan als alle testeenheden volledig zijn gedesintegreerd of als niet minder dan 16 van de in totaal 18 geteste eenheden zijn gedesintegreerd binnen een vooraf bepaalde tijdsperiode. Dit betekent niet dat het API of het geneesmiddel volledig is opgelost.
6.5. Praktische concepten voor het ontwikkelen van een oplosmethode
Oplosbaarheidstesten worden tijdens de ontwikkeling van een geneesmiddel gebruikt als indicator voor de prestaties van een geneesmiddel. Tijdens de ontwikkeling van formules worden oplostesten gebruikt om de afgifte en uniformiteit van een toedieningsvorm in een gesimuleerde omgeving aan te tonen. Als de prestaties van het product eenmaal zijn vastgesteld, wordt deze informatie periodiek gebruikt tijdens de stabiliteitsperiode om te bepalen of de kenmerken van het product zodanig veranderen dat het product blijft presteren of stopt met presteren zoals vereist. Vaak geeft de oplossingsprestatie van een geneesmiddel het fysieke gedrag weer, maar dit hoeft niet noodzakelijkerwijs een indicatie te zijn voor de prestaties in vivo. Daarom kan correlatie tussen oplosbaarheids- en farmacokinetische gegevens worden gebruikt om aan te tonen of oplosbaarheidstesten de prestaties van een geneesmiddel kunnen voorspellen. Dit wordt in vitro-in-vivo correlatie (IVIVC) genoemd [95].
Het doel van dit hoofdstuk is om een overzicht te geven van de praktische concepten van het ontwikkelen van testmethoden voor het oplossen van SGC's. Het is belangrijk om te begrijpen dat het oplossen van een product een aantal fysieke veranderingen vereist. In tegenstelling tot andere typische vaste toedieningsvormen, moeten SGC's eerst het punt bereiken waarop de integriteit van de gelatine wordt aangetast en het buitenomhulsel scheurt zodat het vulmateriaal vrijkomt. Vervolgens moeten de vulbestanddelen zich in het medium verspreiden zodat de werkzame bestanddelen in oplossing kunnen komen of zich gelijkmatig over het medium kunnen verdelen ( ). De uitdaging is dat het omhulsel van de capsule erg gevoelig is voor de omgeving en kan veranderen met betrekking tot hardheid, verknoping en naadintegriteit, die allemaal een rol kunnen spelen bij de waargenomen veranderingen in oplosbaarheid, terwijl het in feite veranderingen in breuktijd zijn. Daarom is het essentieel om een oplossingsstrategie te ontwikkelen die rekening houdt met verschillen in de integriteit van het omhulsel van de capsule en veranderingen in het vulmateriaal.
Het ontwikkelen van oplossingsmethoden is een arbeidsintensief proces, zelfs met zorgvuldige techniek en oefening. Het is belangrijk om tijd te investeren in het ontwikkelen van een procedure die efficiënt routinematig kan worden uitgevoerd en robuust kan worden herhaald. Oplossingstesten worden door de Farmacopees vereist om de afgifte van het geneesmiddel uit de toedieningsvorm te bepalen in een omgeving met een pH van 1,2 tot 7,4. USP [96] vereist bijvoorbeeld een tweestaps oplosmethode voor vaste orale toedieningsvormen met enterische coating die de integriteit van de coating aantoont in een zure omgeving, meestal 0,1 N HCl, gevolgd door blootstelling aan een neutrale pH-omgeving, bij voorkeur met een fosfaatbuffer, waarbij de eerste stap van de oplosmethode informatie geeft over de kwaliteit van de coating en de kans op falen van de coating. De United States Pharmacopeia (USP) en de U.S. Food and Drug Administration (FDA) bieden richtlijnen voor de ontwikkeling en validatie van oplossingsprocedures [96,97]. De meeste van deze richtlijnen zijn voor vaste orale toedieningsvormen zoals tabletten en harde gelatine capsules; men kan deze methoden echter niet extrapoleren naar SGC's zonder een goede beoordeling. De keuze van de oplosmethode moet worden gebaseerd op de doseringsvorm en de vulkarakteristieken van SGC's. toont de gebruikelijke USP-oplosapparatuur die wordt gebruikt bij het testen van de oplosbaarheid.
Het ontwikkelen van een onderscheidende dissolutietest voor SGC's vereist speciale overwegingen en kennis van de eigenschappen van gelatine en vulmateriaal en de factoren die deze beïnvloeden. Verschillende factoren beïnvloeden het oplossingsgedrag van SGC's en vervolgens de ontwikkeling van oplossingsprocedures. Deze factoren zijn onder andere de fysische eigenschappen van de gelatinehuls, de fysische en chemische eigenschappen van het vulmateriaal, de chemische interactie tussen de gelatinehuls en de vulcomponenten en de vochtuitwisseling tussen de huls en het vulmateriaal. Met name vochtuitwisseling kan leiden tot broosheid van het gelatineomhulsel en chemische interacties tussen het omhulsel en de vulling kunnen leiden tot verknoping van de gelatine.
Twee belangrijke overwegingen bij het ontwerp en de ontwikkeling van oplosmethoden zijn de oplosbaarheid van het werkzame bestanddeel en de oplossingsstabiliteit van de SGC's. Om een geschikt medium te bepalen, moeten verschillende oplosmedia worden geëvalueerd om te bepalen welk medium de juiste bezinkcondities bereikt. Zinkomstandigheden kunnen worden gedefinieerd als het volume medium dat ten minste drie keer de verzadigde oplosbaarheid van de API is, met de laagste hoeveelheid aangewezen oppervlakteactieve stof. Deze onderzoeken maken optimalisatie mogelijk en het observeren van de hoeveelheid oppervlakteactieve stof die nodig is om het vulmateriaal op te lossen binnen een tijd die relevant is voor de oplosbaarheidstest. Het is redelijker dat een oplossingsresultaat de eigenschappen van de API onder de spoelomstandigheden weerspiegelt; een medium dat geen spoelomstandigheden biedt, kan echter aanvaardbaar zijn voor de USP als dit afdoende wordt gemotiveerd. Evenzo moet bij de keuze van het medium het effect van additieven zoals zuur- en zoutconcentratie, buffer-tegen-ionen en co-solventen, en soorten enzymen en hun activiteit, indien gebruikt, ook worden geëvalueerd en gemotiveerd. De verbetering van de oplosbaarheid van het API hangt af van verschillende factoren, waaronder de aard van de oppervlakteactieve stof en het vulmateriaal, de temperatuur, de pH en de ionensterkte. Deze relatie moet worden begrepen voor verschillende oppervlakteactieve stoffen en verbindingen voordat het dissolutie-experiment wordt uitgevoerd.
Typische media voor onderzoeken naar het oplossen zijn: verdund zoutzuur (0,1 N), buffers in het fysiologische pH-bereik van 1 tot 7,5 (d.w.z., fosfaat, acetaat of citraat), gesimuleerde maag- of darmvloeistof (met of zonder enzymen), water en oppervlakteactieve stoffen zoals Tween, Brij 35, Triton, polysorbaat 80, cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB), natriumlaurylsulfaat (SLS) en galzouten [100]. Sommige SGC-formuleringen kunnen een matrix of API bevatten die niet oplosbaar is in water of zuur milieu en dus niet voldoet aan de bezinkcondities in waterige oplossing. In deze gevallen kunnen oppervlakteactieve stoffen met een gerechtvaardigde concentratie aan het oplosmedium worden toegevoegd. De keuze van de oppervlakteactieve stof en de concentratie ervan in relatie tot de oplosbaarheid en fysieke stabiliteit van de API is cruciaal en moet worden geoptimaliseerd, begrepen en gemotiveerd. De toevoeging van oppervlakteactieve stoffen moet veranderingen in de formulering en interacties tussen vulcomponenten weerspiegelen en kan licht werpen op het in vivo gedrag van de SGC's.
Oppervlakteactieve stoffen spelen een rol bij het oplossen door watermoleculen op het deeltjesoppervlak te vervangen, waardoor de interfaciale spanning tussen de oplossing en het oppervlak afneemt [101]. Amidon et al. hebben voorgesteld dat het gebruik van media die oppervlakteactieve stoffen bevatten een geschikte methode is om dergelijke geneesmiddelen op te lossen, omdat er verschillende oppervlakteactieve stoffen aanwezig zijn in de GI-vloeistof, bijv. galzouten, lecithine, cholesterol en de esters daarvan [102]. Ze bestaan uit twee verschillende componenten, hydrofiel en hydrofoob, en worden in vier groepen ingedeeld op basis van de lading op de hydrofiele groep: anionisch (bijv. natriumlaurylsulfaat (SLS)), kationisch (bijv. cetyltrimethylammoniumbromide (CTAB)), zwitterionisch (bijv. alkylbetaïne) [101], en niet-ionisch (bijv. Tween en Triton) [103,104]. Oplosmedia met kationogene oppervlakteactieve stoffen zijn beter in staat om de oplossnelheid van zure vulmaterialen te onderscheiden, terwijl anionogene oppervlakteactieve stoffen beter differentiëren voor basische vulmaterialen. SLS is naar verluidt de meest gebruikte oppervlakteactieve stof in oplossingsonderzoeken [100]. De oplosbaarheid en oplossnelheidverbetering door de oppervlakteactieve stoffen zijn een functie van de concentratie van de oppervlakteactieve stof en de grootte en stabiliteit van een micel, die allemaal kunnen worden gerelateerd aan de kritische micelconcentratie (CMC) [105]. De CMC wordt gedefinieerd als de minimumconcentratie van het monomeer van een oppervlakteactieve stof waarbij het aggregeert tot micellen en is karakteristiek voor elke oppervlakteactieve stof. Een lagere CMC-waarde voor een bepaalde oppervlakteactieve stof betekent dat de micellen stabieler zijn [106]. Bovendien kan de kennis van de moleculaire structuur van de oppervlakteactieve stof informatie geven over de grootte van de micellen.
Het is belangrijk op te merken dat de toevoeging van oppervlakteactieve stoffen aan oplosmedia soms de oplossnelheid van sommige geneesmiddelen kan verlagen en in sommige gevallen ook de pieken van geneesmiddelen kan vervormen tijdens HPLC-analyse (high-performance liquid chromatography) ( ). In een eerdere studie [63] werd gevonden dat een SGC met onmiddellijke afgifte, die een slecht oplosbaar geneesmiddel, loratadine, bevatte, piekvervorming vertoonde in aanwezigheid van SLS. Een soortgelijke waarneming van een afname in het oplossen van gelatine capsules met SLS bij lagere pH is ook gerapporteerd door andere onderzoeksgroepen [107,108].
De ontwikkeling van gesimuleerde vloeistoffen voor dissolutietests vereist inzicht in de fysiologische omstandigheden van de GIT. Het is belangrijk op te merken dat de GIT complex is en een regionale afhankelijkheid heeft van de absorptie van geneesmiddelen [109]. Verschillende fysiologische factoren die het oplossingsproces in vivo kunnen beïnvloeden, zijn onder andere: oppervlakteactieve stoffen in maagsap en gal, viscositeit van de GI-inhoud, GI-mobiliteitspatronen, GI-secreties, pH, buffercapaciteit en gelijktijdige toediening van vloeistoffen of voedsel [110]. Vertzoni et al. [111] ontwikkelden een fasted-state gesimuleerde maagvloeistof (FaSSGF) met natriumtaurocholaat, lecithine en pepsine bij een pH van 6,5 om het belang ervan voor het in vivo oplossen van lipofiele verbindingen te beoordelen. De auteurs concludeerden dat simulatie van de maaginhoud essentieel was om het absorptieprofiel van lipofiele zwakke basen te beoordelen. Klein [112] en Galia et al. [113] geven een overzicht van de samenstelling van de gebruikelijke in vitro biologische relevante oplossingsmedia. Ook moet bij gesimuleerde oplosmedia rekening worden gehouden met de ontwikkelingsveranderingen in de samenstelling van de maagdarmvloeistof, omdat deze kunnen leiden tot variaties in de oplosbaarheid van luminale geneesmiddelen tussen kinderen en volwassenen. Daarom is het evalueren van leeftijdsspecifieke veranderingen in parameters van de maagdarmvloeistof (d.w.z. pepsineconcentratie, galzuren, luminale viscositeit, pH, osmolaliteit, etc.) erg belangrijk om de samenstelling van biologische relevante oplossingsmedia in de pediatrie te definiëren [114]. Bovendien hebben ouderen met medische aandoeningen zoals hypochloorhydria en achloorhydria een verhoogde pH in de maag [115]. Daarom moeten gesimuleerde oplossingsmedia in deze populatie mogelijk worden aangepast om deze verhoogde pH te weerspiegelen.
De keuze van de dissolutieapparatuur is een andere kritieke stap in de evaluatie van de dissolutie van SGC's, aangezien de mengefficiëntie van vulmateriaalinhoud met media sterk beïnvloed wordt door de hydrodynamica van de agitatie, in het bijzonder door variabelen zoals de rotatiesnelheid van de schoep. De twee meest gebruikte methoden voor het evalueren van de dissolutie-eigenschappen van SGC's zijn de peddel- en mandmethode.
Een korfapparaat heeft het voordeel dat het de SGC's insluit. Deze methode kan gekozen worden als SGC's gevuld zijn met een materiaal dat een soortelijk gewicht heeft dat lager is dan dat van water, waarbij korven voorkomen dat de SGC en zijn componenten in het medium gaan drijven. Een veel voorkomend probleem bij het gebruik van het mandje is dat tijdens het dissolutie-experiment de zachte gelschelp uiteen kan vallen in een zachte en kleverige massa die de mazen van het mandje kan verstoppen, waardoor de resultaten sterk variëren. Bovendien, als het vulmateriaal hydrofoob is, d.w.z. een oliegebaseerde vulling, kan dispersie in fijne druppeltjes die door de mazen van de mand kunnen, niet plaatsvinden, wat leidt tot een vertraging in oplossen die niet representatief is voor de werkelijke eigenschappen van de SGC's. Een alternatief om dit probleem te verminderen is het gebruik van een mandje met grotere poriën, d.w.z. 20 of 10 mazen [116]. Pillay en Fassihi gebruikten een roterende mandmethode om het oplossen van SGC's van nifedipine op lipidebasis te evalueren. Hun gegevens toonden aan dat, na zes uur oplossen, het grootste deel van de viskeuze olieachtige vulformule nog steeds verstrikt zat in de mandjes en dit leidde tot het mislukken van het oplossen [55]. Dit werd toegeschreven aan het gebruik van de standaard dissolutiekorf met een poriëngrootte van 40 mesh, in combinatie met onjuiste hydrodynamische omstandigheden binnen de korf. Toen de dissolutietest echter werd herhaald met een opnieuw ontworpen dissolutieapparaat, vertoonden nifedipine SGC's in dit geval de beste oplossingsprofielen.
De peddelmethode vormt ongeveer 70% van de oplossingsmethoden die worden gebruikt door commerciële geneesmiddelen die door de FDA zijn goedgekeurd [100]. Bij deze methode wordt geen gaasmandje gebruikt om de capsules in te sluiten, dus een veel voorkomend probleem bij deze methode is dat de SGC's naar het oppervlak van het oplosmedium drijven zodra het breekt. In deze gevallen kunnen draadspoelen, ook wel zinkers genoemd, worden gebruikt om de zachte gels in te sluiten en op de bodem van het vat te houden [117]. Hierdoor wordt de vulling beter blootgesteld aan het medium (bij het breken van de schaal) en wordt voorkomen dat de capsule aan de vaatwanden blijft kleven. De vorm en grootte van de zinker moeten zorgvuldig gekozen worden, omdat deze het oplossingsproces kunnen beïnvloeden, vooral in gevallen waar SGC's opzwellen wanneer ze in contact komen met het oplossingsmedium. In eerder onderzoek werd aangetoond dat de oplossnelheid verkregen met de paddle-methode sneller was, zeer variabel op lagere tijdstippen dan die verkregen met de mand. Daarentegen toonden de gegevens die werden verzameld met het oplossingsapparaat met mandje aan dat de methode selectiever was en minder variatie vertoonde wat betreft het API-afgifteprofiel [63]. toont voorbeelden van SGC's die commercieel verkrijgbaar zijn en hun oplossingsmethoden. Andere onderzoeksgroepen hebben de haalbaarheid van het gebruik van USP III voor het evalueren van het oplossen van SGC's geëvalueerd. Monterroza en Ponce De León [118] ontwikkelden een onderscheidende oplossingsmethode van SGC's die een olieachtige suspensie van gemicroniseerd progesteron bevatten. Ze vergeleken de oplossingsprofielen die met USP 1, 2 en 3 waren gegenereerd. Na voorafgaande tests bereikten de USP 1- en USP 2-methoden niet de doelstelling om meer dan 85% van het API in minder dan 90 minuten vrij te geven. USP 3 liet echter veelbelovende vooruitzichten zien voor het vrijgeven van meer dan 85% van de API in minder dan 90 minuten in aanwezigheid van 250 ml van 4% SLS in fosfaat pH 6,8.
In sommige gevallen, zoals gecoate SGC's, moet een tweestaps- of tweetrapsoplosmethode worden ontwikkeld [120,121,122]. Het doel van deze methode is het beoordelen van de integriteit van de coating in de zure omstandigheden van de maag en het meten van de geneesmiddelafgifte in lagere delen van de GIT, die bijna neutrale pH-omstandigheden hebben. Het handmatig uitvoeren van de tweestapsoplosbaarheidstest is arbeidsintensief en vereist goed opgeleide analisten. Het vereist bijvoorbeeld het voorverwarmen van de tweede mediumoplossing, het aanpassen van het medium door het tweede deel van de oplossing toe te voegen en het aanpassen en bevestigen van de pH voor zes vaten binnen 5 minuten. Meestal zijn er twee benaderingen voor mediummodificatie, bekend als mediumtoevoeging of mediumuitwisseling. Beide benaderingen kunnen bijvoorbeeld beginnen met een zure stap, zoals 0,1 N zoutzuur, gedurende een bepaalde tijd, gevolgd door een bufferstap, zoals fosfaatbuffer bij pH 6,8. De specifieke tijd wordt gekozen zoals nodig voor het individuele geneesmiddel. Bij beide benaderingen moet de pH-aanpassing op een gecontroleerde en reproduceerbare manier worden uitgevoerd via voorverwarmde media. Het toevoegen en aanpassen van de pH moet binnen 5 minuten gebeuren [123]. Zhao en collega's beschreven een tweestapsoplossingsmethode met mediumtoevoeging en een peddelapparaat, waarbij de oppervlakteactieve stof Tween 80 in het medium werd opgenomen om de oplosbaarheid van het API in de eerste fase te verbeteren [124]. De ontwikkelde oplosmethode was in staat om onderscheid te maken tussen veranderingen in samenstelling, productieproces en stabiliteit van het geneesmiddel. Bij het ontwikkelen van een tweestaps oplossingsprocedure moeten verschillende factoren zorgvuldig worden onderzocht om een geschikt medium te vinden. De meest kritieke stap is het zorgvuldig evalueren van verschillende media om degene te identificeren die de gootsteencondities bereikt. Het vulmateriaal kan een pH-afhankelijke oplosbaarheid hebben, dus moet de oplosbaarheid van de verbinding in zowel zure als neutrale media worden geëvalueerd. 0,1 N HCl en 50 mM pH 6,8 fosfaatbuffers zijn bijvoorbeeld veelgebruikte media.
De mediumtoevoegingstechniek, die wordt gebruikt voor een tweestapsoplossing voor capsules met enterische coating of voor het testen van het oplossen in twee lagen, maakt gebruik van peddel- of mandapparaten. Deze aanpak vereist de toevoeging van een relatief kleine hoeveelheid medium aan elk vat in een korte tijd. Over het algemeen worden dissolutievolumes tussen 500 en 1000 ml gebruikt, waarbij 900 ml het meest wordt gebruikt voor FDA-goedgekeurde geneesmiddelen [100]. De oplossingsvolumes moeten echter worden bepaald door de spoelomstandigheden. Om een robuuste tweestaps oplosmethode te ontwikkelen die kan worden overgezet naar kwaliteitscontrole, wordt de voorkeur gegeven aan een mediumtoevoegingsmethode waarbij een volume van bijvoorbeeld 200 ml kan worden toegevoegd aan het oorspronkelijke volume van 700 ml om de pH aan te passen en vervolgens de oppervlakteactieve stof of het enzym toe te voegen, afhankelijk van het geneesmiddel voor zachte gelatine capsules [124]. Verder moet een nauwkeurig volume van het medium worden toegevoegd om ervoor te zorgen dat er geen volumetrische fout optreedt. Ook moet bij het toevoegen van media rekening worden gehouden met de gewenste eind-pH van het uiteindelijke volume. Deze techniek is minder invasief voor de SGC's en is gemakkelijker uit te voeren in korte tijd bij het uitvoeren van meerdere batches. Deze aanpak is ook minder arbeidsintensief en maakt een hogere bemonsteringsdoorvoer tijdens het experiment mogelijk. Voor gebruik in geneesmiddelen met enterische coating moet het API tot het specificatieniveau oplosbaar zijn in het medium van de eerste stap om een defect in de coating te kunnen detecteren. Als het specificatieniveau voor de eerste stap bijvoorbeeld niet meer dan 10% is, dan moet dit medium ten minste 10% van het werkzame bestanddeel in het geneesmiddelproduct in zachte gelatinecapsules kunnen oplossen. Als het vulmateriaal niet oplosbaar is in het medium van de eerste stap, kan een oppervlakteactieve stof worden toegevoegd om ten minste 10% van het werkzame bestanddeel in het vulmateriaal op te lossen [124]. Voor gebruik in tweefase-oplossing zou het vulmateriaal de oppervlakteactieve stof nodig hebben om aan de oplosbaarheidsvereisten te voldoen, maar heeft het ook het enzym nodig om de verknoping te overwinnen.
Bij de mediumuitwisselingsmethode die wordt gebruikt voor capsules met enterische coating, wordt het zure medium na de eerste stap afgetapt en wordt een volledige hoeveelheid pH 6,8-buffer die onder vergelijkbare omstandigheden is geëquilibreerd, toegevoegd aan hetzelfde vat voor de bufferfase. De doseervorm mag tijdens het verversen van het medium niet worden verstoord. De methode van volledige mediumvervanging lijkt op de methode van mediumtoevoeging in die zin dat de capsules eerst in een zuur medium worden gebracht. Aan het einde van de eerste stap wordt een monster voor analyse genomen en vervolgens wordt de toedieningsvorm uit de zure omstandigheden gehaald. De verwijderingstechniek van de doseringsvorm hangt af van het type ontbindingsapparaat. De doseringsvormen kunnen handmatig van het ene vat naar het andere worden verplaatst. Als alternatief kan het hele vat met zuur worden verwijderd en vervangen door een ander vat met buffer, waarna de doseringsvorm wordt overgebracht naar het nieuwe vat. De kwaliteit van de SGC-doseringsvorm wordt gewaarborgd door te voldoen aan de USP acceptatiecriteria voor de zuurstap, d.w.z. dat er minder dan 10% van het API vrijkomt uit het geneesmiddel tijdens de eerste stap van de ontwikkelde oplostechniek, en daarom wordt de coating geacht de zuurstaptest te hebben doorstaan. Als elke vrijkomende eenheid niet minder is dan Q + 5% voor de bufferfase, dan is de softgel-doseringsvorm geslaagd voor de tweede oplossingsstap [125]. Q staat voor de hoeveelheid werkzame stof die is opgelost in het oplosmedium, uitgedrukt als percentage van de gelabelde inhoud. Om de uitdagingen van handmatige manipulaties bij het toevoegen van de bufferoplossingen en het aanpassen van de pH tijdens de tweestapsoplosbaarheidstest te overwinnen, hebben andere onderzoeksgroepen halfautomatische oplossingssystemen voor deze metingen ontwikkeld [125]. De mediaverwisselingstechniek is een uitdaging voor SGC's, vooral als de capsules zacht zijn geworden door de blootstelling aan vloeistof. Daarom kan het overbrengen van de capsule of het verwijderen van de media zonder het omhulsel te verstoren moeilijk zijn vanwege de mechanische spanning.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft zijn eigen richtlijnen ontwikkeld voor in-vitro-oplosproeven voor geneesmiddelen met directe afgifte [126]. In de richtlijnen voor oplossen beschrijft EMA specificaties voor de hoeveelheid werkzame stof die in een bepaalde tijd wordt opgelost, wat op het etiket van het product wordt uitgedrukt als percentage van het API. Het doel van de richtlijnen is om specificaties vast te stellen om consistentie tussen charges te waarborgen en mogelijke problemen met de biologische beschikbaarheid in vivo te benadrukken. De richtlijnen voor vaste immediate-release (IR) geneesmiddelen van de Europese Farmacopee (Ph. Eur. 5.17.1) hebben enkele verschillen met de specificaties van de FDA. Vanuit farmaceutisch oogpunt stelt de Europese Farmacopee (Ph. Eur.) dat IR-formuleringen normaal gesproken een in vitro oplossing van ten minste 80% van de geneesmiddelsubstantie moeten bereiken binnen niet meer dan 45 minuten. Op basis van de USP-richtsnoeren moet echter over het algemeen 85% of meer van de geneesmiddelsubstantie vrijkomen binnen 30 tot 45 minuten.
Oplossingsmethoden voor SGC's moeten ook rekening houden met het aspect van leeftijdsgerelateerde gelatinevernetting die de oplossingsprestaties beïnvloedt. De USP staat het gebruik van een tweeledige beoordeling van harde en SGC's toe als er bewijs van verknoping aanwezig is. Aanwijzingen voor verknoping zijn meestal gebaseerd op visuele waarnemingen tijdens het uitvoeren van de dissolutietest. Dit is gebaseerd op het feit dat de algemene hoofdstukken van de USP over oplossen en desintegratie en oplossen van voedingssupplementen de toevoeging van verschillende enzymen toestaan, gebaseerd op de pH van het oplosmedium, wanneer harde of SGC's en gelatineomhulde tabletten niet voldoen aan de specificaties voor oplossen of om mogelijke problemen met verknoping op te lossen [127]. Aanwijzingen voor verknoping kunnen komen in de vorm van een slecht oplossend gelatineomhulsel of de vorming van pellicula, die verschijnen als een zak die het vulmateriaal omgeeft en bevat nadat het omhulsel is opgelost (zie hoofdstuk 8). Om de verknoping tegen te gaan, worden bij de tweeledige oplossingstest proteolytische enzymen zoals pepsine, papaïne, bromelaïne of pancreatine aan het oplosmedium toegevoegd en wordt de oplossing herhaald [128]. Deze enzymen verteren effectief de peptidebindingen tussen de aminozuren die de gelatinestrengen in het omhulsel vormen. Het gebruik van enzymen voor het oplossen moet voorzichtig gebeuren, omdat de enzymen een aanzienlijke mechanische menging nodig hebben om in oplossing te komen, minimaal stabiel zijn in oplossing en beïnvloed kunnen worden door andere componenten van het medium, zoals oppervlakteactieve stoffen. Als een eiwitdenaturerende oppervlakteactieve stof [129] wordt gebruikt in de media, moet een tweestaps fase 2-methode worden uitgevoerd. De eerste stap bestaat uit het oplossen van de capsulehuls met behulp van media die een enzym en geen oppervlakteactieve stof bevatten als voorbehandelingsstap. Nadat het omhulsel van de capsule is opgelost, wordt een medium met een oppervlakteactieve stof toegevoegd om het oplossen en de oplosbaarheid van de vulling en het werkzame farmaceutische bestanddeel te voltooien. Er werd waargenomen dat het gebruik van het spijsverteringsenzym tijdens het oplossen en daarna het gebruik van de oppervlakteactieve stof een beter effect had in de tweetrapsmethode [130].
Een ander belangrijk aspect dat het bespreken waard is met betrekking tot het oplossen van SGC's is het concept van een in-vitro-in-vivo correlatie (IVIVC). Dit wordt normaal gesproken gebruikt om een verband te leggen tussen een in vivo respons (bijv. hoeveelheid geabsorbeerd geneesmiddel) en een in vitro fysisch-chemische eigenschap van een toedieningsvorm. Het belangrijkste doel van dit concept is om er zeker van te zijn dat de in vitro eigenschappen van twee of meer batches van hetzelfde geneesmiddel vergelijkbaar presteren onder in vivo omstandigheden. Daarom is deze relatie van essentieel belang bij het begeleiden van de ontwikkeling en goedkeuring van geneesmiddelen die zijn ontworpen om de geneesmiddelafgifte in vivo na te bootsen. Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar IVIVC van SGC's en sommige hebben goede correlaties laten zien. Meyer et al. [53] onderzochten of de veranderingen in de in-vitrooplossing van harde en zachte gelatineacetaminofencapsules, als gevolg van gelatinevernetting, voorspellend zijn voor veranderingen in de biologische beschikbaarheid van de capsules onder in-vivo-omstandigheden. Uit hun gegevens bleek dat de in-vitro oplossnelheid van harde en SGC's afnam als gevolg van verknoping. Aan de andere kant toonden de onderzoeken naar bio-equivalentie aan dat zowel harde als SGC's, die niet voldeden aan de USP-specificatie voor oplossen in water, maar wel voldeden toen ze werden getest in SGF met pepsine, bio-equivalent waren aan de onbelaste controlecapsules. Op basis van de plasmaconcentratieparameters waren de capsules die in de grootste mate vernet waren niet bio-equivalent met de niet-aangetaste controlecapsules. In een ander onderzoek probeerden Nishimura et al. [131] de humane plasma geneesmiddelconcentraties te voorspellen van SGC's die een slecht oplosbaar geneesmiddel, arundinezuur, bevatten. SGC's werden opgeslagen onder korte- en langetermijncondities, d.w.z. respectievelijk 15 °C gedurende 3 maanden en 25 °C (60% relatieve vochtigheid (RH)) gedurende 30 maanden. De auteurs toonden aan dat de in-vitro oplossingsgegevens verkregen met het oplossingsmedium dat oppervlakteactieve stof bevatte (d.w.z. 2% SLS, pH 6,8) effectiever waren in het voorspellen van de plasmaconcentraties van het geneesmiddel na orale toediening van de SGC's onder beide bewaarcondities. Ook Rossi et al. [132] ontwikkelden en valideerden een dissolutietest voor ritonavir SGC's op basis van farmacokinetische gegevens bij mensen in vivo. De auteurs gebruikten een USP II-methode met 900 ml oplosmedium dat water bevatte met 0,3%, 0,5%, 0,7% of 1% (w/v) SLS bij een rotatiesnelheid van 25 rpm. Hun gegevens toonden een sterke correlatie van niveau A tussen het percentage opgeloste medicijn versus het percentage geabsorbeerde medicijn. Er werd een significante in vitro-in vivo correlatie bereikt bij gebruik van een oplosmedium dat water met 0,7% SLS bevatte. In een ander vergelijkbaar onderzoek rapporteerden Donato et al. [133] vergelijkbare resultaten over de ontwikkeling en validatie van een oplostest voor lopinavir, een slecht in water oplosbaar geneesmiddel, in zachte gelcapsules, gebaseerd op in-vivo-gegevens. In dit werk werd een nieuwe formulering van lopinavir ontwikkeld en werden de dissolutietests gevalideerd aan de hand van in vivo gegevens. Alle formuleringen werden geëvalueerd op in-vitro oplossen met 2,3% SLS bij pH 6,0 en USP 1 bij 25 rpm. Onder deze omstandigheden toonden de auteurs sterke correlaties van niveau A voor de opgeloste fractie versus de geabsorbeerde fractie.
De Groep heeft veel patenten in Hardheidsmeter voor gelatine capsules,Automatische hardheidsmeter voor capsules,Medisch Apparaat Tester,Fabrikant van testinstrumenten voor medische producten,Gemotoriseerde koppeltester voor doppen,Containertester,Dikte tester,Digitale testopstelling,Verticale trekbank, en steun ingenieur bouw en tijdige after-sales service, heeft het bedrijf een leidende positie in de industrie.
Als je meer informatie wilt over dit product, neem dan gerust contact met ons op. Beveel andere populaire producten voor u aan: hardheidsmeter voor capsules