Какво е софтгел твърдост на капсулата тестер? Меките желатинови капсули трябва да се подложат на тест за еластичност преди опаковане. Тук е необходим тестерът, а не всеки обикновен тестер.

Производителите на капсули се нуждаят от надежден тестер за твърдост на капсули от мек гел, за да гарантират, че техните продукти са преминали определеното стандартно качество в индустрията, преди да пуснат продуктите на потребителите.

Резултатът ще покаже дали капсулата е получила сигнал за опаковане или не. По този начин могат да се предотвратят повтарящи се повреди по време на опаковането, които могат да означават допълнителни разходи за производителя.

Gelomat се стреми да постигне най-високите стандарти за качество при тестването на желатинови капсули

Повече за капсулите от мек гел

Съществуват правила, определени по отношение на употребата на продукти на капсули с агелатин за измерване на твърдостта. Обикновено броят на необходимите тестове зависи от единичната доза на капсулите. Той обаче предлага много други предимства, които ще бъдат разгледани в тази статия.

Но първо, ето какво трябва да знаете за меките гел капсули. Тези продукти се използват предимно в лекарствата, минералните добавки и витамините. Капсулата или микрокапсулите са опаковани с активни съставки вътре, за да предпазят продукта от различни фактори.

Тези активни съставки се освобождават чрез дифузия, топене, разтваряне или разкъсване, след като човек постави капсулата в устата си. Колко бавно или бързо ще се освободят активните съставки, зависи от здравината на стената на капсулата.

Меките гел капсули, наричани още гел капсули или желатинови капсули, се произвеждат от животински костен и кожен колаген, от който се получава желатин. Съществуват и вегетариански или растителни капсули, изработени от целулоза, при които като основна съставка се използва HPMC или хидроксипропил метилцелулоза. Производството на гел-капсули обаче е по-рентабилно, поради което се използва по-широко от другия вид.

Съществуват два вида желатинови капсули - с мека и твърда обвивка.

Капсули с мека черупка съдържат масла или използват активни съставки, суспендирани или разтворени в масло.

Капсули с твърда обвивка имат миниатюрни гранули или сухи съставки на прах. Те се правят на две половини: Едната половина съдържа лекарството, а другата е с по-голям диаметър и се използва като капачка за запечатване на капсулата.

Всичко за Gelomat Capsule Тестер за твърдост

Gelomat е устройство, което се използва за автоматично изпитване на твърдостта на капсулите. Той работи както за меки, така и за обикновени капсули. Той може да извършва тест за твърдост на ядлив желатин, пластилин, желатинови капсули и други материали. Доставя се със стандартна глава за тестване, но могат да се добавят и други аксесоари, за да се усъвършенства устройството и да се повиши неговата ефективност.

Gelomat се стреми да постигне най-високите стандарти за качество при тестването на желатинови капсули. Той е разработен с помощта на най-новите технологии за научноизследователска и развойна дейност и най-съвременна система. Устройството може да бъде оборудвано с глави за изпитване, които се различават по своята товароносимост: 0-2N и 0-20N. Операторът може да избира измежду главите и да ги сменя според изискванията.

Топ предимства на надежден тестер за твърдост на софтгел капсули

1. Безразрушително решение

Gelomat предоставя безразрушително решение за изпитване на твърдостта на меки гел капсули. Освен меки гел капсули и желатин, той може да измерва устойчивостта и твърдостта на агари, пейнтбол, тесто за игра и др. Цифровите измервателни системи и уникалният дизайн на устройството осигуряват най-надеждното и най-високо ниво на прецизност на измерването.

Освен че може да използва стандартната измервателна глава от 0-2N или 0-20N, операторът може да избере да прикрепи Centrofix или Rotofix. Centrofix е приспособление за проби, което се управлява ръчно. Rotofix е устройство за позициониране, което работи автоматично. Потребителят може да изпълнява функции с помощта на софтуера, включително създаване на пакетни папки, разглеждане на хистограми, съхраняване на данни, анализиране на резултатите и др.

Защо се вдига шум около тестването на меки гел капсули? Процесът на капсулиране е щателен, но се фокусира върху формата. Той гарантира, че капсулата е оформена и може да задържи пълнежа. След като капсулите преминат през всички необходими стъпки, за да придобият окончателната си форма, се пристъпва към тестване.

Ето и стъпките за приготвяне на меки гел капсули:

Барабан от неръждаема стомана с диаметър 24 инча се върти бавно, докато се излива топлият течен желатин.

Барабанът е изложен на дебита на компресора от 400 кубични фута в минута с температура на въздуха до 590 F при 20 % относителна влажност на въздуха.

Докато барабанът продължава да се върти, желатинът се сгъстява с хладния и сух въздух, докато в другия му край се навие еластична и лепкава лента.

Тънката лента образува капсулите. Процесът се извършва автоматично.

Капсулите са пълни с продукти на производителя, като витамини, лекарства, хранителни добавки и др.

Напълнените капсули се запечатват и се пускат в тава.

Напълнените капсули са все още влажни и меки, затова се прехвърлят в камери или барабани за сушене.

Времето за сушене зависи от много фактори, включително времето, необходимо за отстраняване на влагата, броя на капсулите и размера им.

Толкова внимателно се оформят меките гел капсули. Температурата на въздуха, на която се излага барабанът по време на процеса на изливане, е от решаващо значение, тъй като може да доведе до твърде голяма крехкост на геловете или до твърде бързото им втвърдяване. И двата резултата могат да спрат производството и процесът да се повтори отначало.

Когато скоростта на въздуха е твърде висока, дебелината или тънкостта на гел-капсулите няма да е постоянна. От друга страна, когато тя е твърде ниска, а влажността и температурата на въздуха са твърде високи, желатинът трудно ще се втвърди.

Температурата на средата трябва да се контролира непрекъснато по време на сушенето. Идеалното ниво на влажност е 20 зърна на килограм въздух и точка на оросяване от 25° F.

Когато капсулите са напълно изсъхнали, те се тестват с помощта на тестер за твърдост на софтгел капсули, като Gelomat. Дори и тогава броят на капсулите, които в крайна сметка ще бъдат продадени на пазара, ще зависи от резултатите от теста. Това гарантира, че запазените запаси са ценни и няма да компрометират името на производителя.

Защо е важно устройството да бъде с висока степен на възпроизводимост? Капсулите се изпитват на партиди и всяка една от тях трябва да показва сходни характеристики и твърдост с останалите.

2. Тестерът е конструиран с цел издръжливост и точност

Този желатинов тестер за твърдост е разработен с най-високата стандартна точност, която е достъпна за устройство, произведено в Германия. Освен това той е изключително възпроизводим.

Защо е важно устройството да бъде с висока степен на възпроизводимост? Капсулите се изпитват на партиди и всяка една от тях трябва да показва сходни характеристики и твърдост с останалите.

Не бихте искали потребителят да забележи разликите и да заключи, че по-меките са с изтекъл срок на годност или че е получил неавтентични продукти. Само когато капсулите са силно репликирани, може да се постигне най-висока степен на надеждност.

В науката възпроизводимостта е последната и трета фаза на прецизното изпитване. За да се постигне стабилност, се избира маркерна система в зависимост от изпитвания продукт. При изпитване на желатинови капсули сухият пластификатор е подходящото тегловно съотношение.

Съотношението между сухия желатин и водата е 1:1, а сухият желатин е равен на 0,4-0,6:1,0. Когато полученото тегловно съотношение е 1,8:1, това означава, че черупката е мека. Съотношението на теглото между пластификатора и желатина трябва да бъде 0,3:1,0, за да може капсулата да бъде в най-твърдата си форма.

3. Подходящ за различни индустрии - фармацевтична индустрия

Тестерът за твърдост на таблетките се използва предимно във фармацевтичната промишленост. С този лабораторен тест се определя структурната цялост на таблетката и нейната точка на скъсване. То определя как тя се променя по време на работа, опаковане, транспортиране и съхранение. Формата определя точката на счупване на таблетката.

Този вид тестери се използват още от 30-те години на миналия век. Но той е патентован едва през 1953 г. от Робърт Албрехт и е наречен тестер на Стронг-Коб. По онова време той е използван като въздушна помпа.

Проблемът с по-старите модели на тестерите беше в непоследователността на резултатите. Именно това е преодоляно от по-новите модели, като Gelomat, например.

Това е възможно благодарение на следните функции в това добре познато устройство:

Пълна интеграция на автоматичния процес на измерване

Функция хистерезис

Осигурява висока ефективност на тестването и най-високо ниво на точност

Персонализирани приспособления за държане

Удобен и бърз трансфер на данни чрез USB порт

Лесна за използване система, проектирана да отговаря на изискванията за повторяемост и най-високите стандарти за точност

Функция за автоматична корекция

Цифровият дисплей показва кога получените стойности са под или над граничната стойност

Дигиталният дисплей може да изпълнява различни функции, включително измерване на време и обхват.

4. Подходящ за различни индустрии - пейнтбол индустрия

Каква е употребата на тестер за твърдост в пейнтболната индустрия? Подобно на това, което трябва да се получи при капсулите, пейнтбол топките също изискват повтарящ се и надежден метод за изпитване на сачмите, цевите и маркерите. Системата за тестване трябва да гарантира точност, повторяемост и простота.

В този отрасъл е изключително важно да се изолират и определят независимите и зависимите променливи, които влияят върху траекторията на пейнтбола. Точността на топката зависи до голяма степен от нейното качество. Можете да изстреляте топката праволинейно само ако тя не е подута, с шевове или вдлъбнатини - фактори, които тестерът отчита и от които се отървава.

Освен качеството на сачмите, твърдостта на цевта определя и дълготрайността на вътрешното покритие. Отворите на цевта също трябва да са с достатъчен ъгъл и размер. За пълненето много производители използват сгъстен въздух, защото го намират за по-надежден и предлага по-висока степен на точност от CO2.

5. Подходящ за различни индустрии - козметична индустрия

В козметичната индустрия има много продукти, които могат да се възползват от изпитването на твърдостта. Например козметичната основа преминава през теста, за да се гарантира, че е достатъчно твърда при натискане и отговаря на установените стандарти за научноизследователска и развойна дейност и контрол на качеството. Обикновено това се прави с помощта на тестер, който използва софтуер, кабел, стенд за изпитване и измервания със силови уреди. Тестерът има механични свойства, включително сила на отлепване, натиск и опън.

Тестерът за твърдост може да се използва и за гарантиране на качеството на козметични продукти, включително червило, писалка за вежди или устни, както и продукти с восък и крем. Освен на твърдостта, индустрията разчита повече на резултатите от теста за текстура на продуктите. Те трябва да се уверят, че козметичните продукти се чувстват добре върху кожата, преди да ги пуснат на пазара.

6. Изпитване на материали на опън и натиск

При тестването на меките гелове се измерва якостта на стената на капсулата, за да се определи точката на разкъсване. Определя се също така слабостта на уплътнението или на желатиновия филм. Тестването се извършва, за да се симулират факторите, които могат да доведат до разкъсване на капсулата, преди тя да достигне до потребителя.

Gelomat прилага сила на натиск върху капсулите, за да събере данни дали те са преминали успешно контрола на качеството. Устройството тества здравината на стените на капсулите, дали те са достатъчни, за да носят формата на капсулата дори след като са подложени на външни сили.

Целта на устройството е да гарантира, че в ръцете на потребителите няма да попаднат изтекли капсули. Това води до по-високо ниво на доверие на потребителите към производителите и до увеличаване на процента на повторните им покупки.

Изпитването за твърдост е само един от многото тестове, през които преминават продукти, като например капсули, за осъществяване на контрол на качеството. Същото важи и за пейнтбол и козметични продукти. Всички тези продукти, предназначени за закупуване или консумация от потребителите, са преминали през редица тестове, преди да бъдат опаковани и продадени.

При капсулите с мек гел всяка партида се подлага на множество тестове, за да се установи дали отговаря на стандартите според начина, по който се рекламира, и дали е приемлива за консумация.

7. Използва най-новите технологии

За разлика от по-старите модели, наскоро разработените тестери за твърдост, като например произвеждания в Германия Gelomat, предлагат интегрирана стойност, ефективност и най-новите патентовани технологии. Gelomat може да се използва като тестер за твърдост на месо, тестер за твърдост на сметана, тестер за твърдост на масло и др. Това показва колко сериозно производителите се стремят да гарантират, че техните клиенти получават най-добрите продукти.

Gelomat използва точни дигитални измервателни системи и уникален дизайн, за да улесни процеса, без да жертва резултатите от тестовете. Желатиновите капсули се подлагат на автоматично измерване на тяхната твърдост чрез система, на която може да се има доверие, за да се постигне оптимална повторяемост и точност.

Системата Gelomat е една от малкото системи в света, които могат да осигурят максимална гъвкавост чрез разработване на приспособления и наковални по поръчка, които да отговарят на уникалните изисквания на клиентите за изпитване. Това прави системата Gelomat единствен по рода си пакет от решения.

8. Улесняване на количественото определяне на твърдостта на таблетките

Твърдите таблетки са най-разпространената форма на дозиране, използвана във фармацевтиката. Твърдостта на таблетките включва спецификациите за контрол на качеството на продукта и критериите за разработване на продукта.

Тестерът за твърдост на таблетките трябва да получи качествени резултати от продукта, което означава, че всяка таблетка не е прекалено мека и не е прекалено твърда.

Когато таблетката е твърде мека, тя може да доведе до ранно разпадане, след като бъде приета от пациента. Това може да се случи в резултат на слабото свързване. Освен това таблетка, която е твърде мека, може да се счупи или да се отчупи по време на опаковането, покриването и други производствени етапи.

От друга страна, когато таблетката е изключително твърда, това може да доведе до неправилно разтваряне на правилната доза, след като пациентът я приеме. Проблемът може да се корени в твърде големия потенциал за свързване между помощните вещества и активните съставки.

Тестването на твърдостта на таблетката ще определи дали продуктът е годен за консумация и дали е преминал най-високите стандарти за качество. Той обаче трябва да съдържа и всички механични свойства, необходими за постигане на оптимизирани резултати. Производителят трябва да се увери, че в продукта е използван правилният състав на съставките, естеството на активните съставки и използваните свързващи вещества. Те трябва да контролират тези фактори още по време на производството, за да увеличат шансовете, че крайните таблетки ще преминат успешно теста за твърдост.

9. Осигурява стриктно спазване на най-новите индустриални стандарти

Когато става въпрос за желатинови капсули, готовите продукти трябва да бъдат подложени на тестове. Може би вече сте чували за термини като тестер за твърдост на капсули, тестер за твърдост на оргелатин.

Капсулите се подлагат на редица тестове, за да се постигне съответствие с регулаторните изисквания и стандартите за компедиране. Резултатите от тестовете ще определят дали партидата е преминала успешно предвидената употреба и пускане на пазара.

10. Спечелване на общественото доверие

Защо са необходими тези тестове? Тези продукти разчитат до голяма степен на доверието на потребителите. Изтичането на капсулите може да има отрицателно въздействие върху начина, по който хората гледат на продукта и на всички други продукти от същия производител.

Ето защо е изключително важно дефектните капсули да не достигат до пазара; затова производителите използват тестер за твърдост на софтгел капсули, за да гарантират, че всички продукти, които ще пуснат на пазара, няма да компрометират името им.

Заключителни мисли

Вашето съоръжение за контрол на качеството ще извлече много ползи от използването на тестера за твърдост на софтгелове, но трябва да разчитате на тествани и качествени устройства. Именно с това е известна компанията Bareiss, която е отдадена на технологиите и иновациите още от основаването си през 1954 г.

Тестване: Доколко капсулите ви са защитени от изтичане?

Изтичането на желатиновите капсули намалява доверието на потребителите в продукта и в производителя. За да предотвратите появата на дефектни капсули на пазара, трябва да разработите тестове за тяхното идентифициране. Един от подходите е да се използва уред за анализ на текстурата, който прилага сили на опън и натиск върху желатиновите капсули, за да се потвърди, че те имат достатъчна здравина на стените, за да издържат на външните сили по време на производството, съхранението, опаковането и транспортирането. 

Когато се формулира лекарствен продукт в капсули, е важно да се знае дали пълнежът - както лекарственият продукт, така и помощните вещества - е съвместим с желатиновата обвивка, която се състои от смес от водоразтворими протеини. Всякакви вещества, които съдържат алдехиди (напр. формалдехид), могат да предизвикат пресичане на желатина, като лизиновите остатъци се намират във и между желатиновите нишки. Това втвърдява структурата на желатина и забавя разпадането му. Важно е също така да се знае как пълнежът ще взаимодейства със съдържанието на вода в желатиновата обвивка. Например силно хигроскопичен пълнеж може да абсорбира вода от обвивката и да я направи крехка и по-склонна към счупване. 

Анализатор на текстурата определя механичната якост на твърдите желатинова капсула черупки, за да можете да прецените как различните пълнежи влияят върху здравината и стабилността на капсулата. Това става чрез налагане на контролирани механични условия върху пробата и последващо количествено определяне на полученото поведение. Начинът, по който реагират пробите, е пряко свързан с техните физически характеристики и дава реална представа за вътрешната им структура. 

Анализаторът на текстури работи в режим на опън или натиск и може да извършва циклично изпитване, при което многократно се налага деформационно действие. Инструментът измерва силата на натоварване, обикновено в грамове, и я свързва с деформацията на капсулата. След това резултатите се представят в графичен формат като сила спрямо времето или като сила спрямо разстоянието. По време на деформацията могат да действат различни текстурни параметри, които е възможно да се наблюдават в кривата сила-деформация, която генерира тестът. През последните 40 години много академични изследвания, в които е използван текстурен анализ, са съотнесли тези поведения с техните сензорни характеристики. 

Изпитване на опън на капсула и примка 

Оборудването на анализатора на текстурата с приспособление за опън на капсули, както е показано на снимката по-горе, ви позволява да сравнявате механичната якост на празни капсули. На практика двете тънки пръчки на приспособлението се поставят в едната половина на капсулната обвивка, обикновено в капачката. След това долният прът се закрепва към основата на инструмента, а горният прът се прикрепя към задвижващия механизъм на анализатора. Задвижващият механизъм повдига горния прът с постоянна скорост, обикновено между 0,1 и 1,0 милиметра в секунда, като разтяга обвивката на капсулата на определено разстояние. В някои случаи тестът води до разкъсване на обвивката. 

Тест за компресия 

Анализаторът на текстурата може също така да измерва якостта на натиск на мека желатинова капсула (софтгел), като използва два метода за изпитване. При първия се използва сонда с диаметър 36 милиметра за количествено определяне на якостта на запечатване (фигура 2), а при втория - тест за проникване - 2-милиметрова цилиндрична сонда определя точката на разкъсване на софтгела. Двете изпитвания не само идентифицират слабостите в здравината на софтгела, но и симулират обстоятелствата, при които софтгелът може да се спука по време на опаковане или транспортиране. При измерване на здравината на уплътнението на всяка капсула - твърда или мека - използвайте сонда за натиск, чийто диаметър е по-голям от този на капсулата, и ориентирайте уплътнението перпендикулярно на сондата и на приложената сила. Вижте снимката по-долу. В таблица 2 са посочени резултатите от тестовете за твърдост на меките капсули.

Изпитване на якостта на гела 

Желатинът се използва в много индустрии и за много различни приложения и в почти всички случаи както производителят на желатин, така и крайният потребител измерват силата на желатина, която показва неговата ефективност. Силата на гела зависи до голяма степен от силата на цъфтежа. На снимката на следващата страница е показан буркан с проба от желатин, готов за изпитване. 

С помощта на анализатор на текстурата, оборудван със стандартна сонда за цъфтеж, бутилки за цъфтеж и желатинова вана, можете да извършвате прости тестове и бързо и точно да определяте здравината на гела, която се измерва като силата, необходима за деформиране на гела на определено разстояние.

Анализаторът на текстурата може да се използва за количествено определяне на силата на желатина в съответствие с британския стандартен метод “Вземане на проби и изпитване на желатин” (BS757: 1975) или чрез използване на стандартите на Института на производителите на желатин в Америка (GMIA) или на производителите на желатин в Европа, които през 1998 г. приеха стандарта на GMIA. В резултат на това всички настоящи методи определят използването на цилиндрична сонда с плоска повърхност и диаметър 12,7 mm и остър ръб. (Европейският метод определя сонда с малък радиус вместо с остър ръб.) 

Този метод може да се използва и при други материали за обвивка на капсули, като HPMC. Когато тествате проби с висока механична якост, помислете за използване на тензодатчик с по-голям капацитет. По същия начин, за проби с високо еластичен компонент, може да се наложи да удължите разстоянието за изпитване. 

Заключение 

Като идентифицира ключови характеристики, които влияят на крайния продукт, анализът на текстурата е неразделна част от научноизследователската и развойната дейност, оптимизацията на процесите и производството. Той помага да насочвате избора си по време на началните етапи на разработката и осигурява контрол на процеса в поточната линия. Като определя високи и ниски граници на приемане, анализът на текстурата ви позволява да оптимизирате производството и да намалите отпадъците. 

Предизвикателства при разработването на методи за разтваряне за меки желатинови капсули

Нойес и Уитни за първи път документират изследването на процеса на разтваряне през 1897 г. като област на физикохимията, която по-късно е имитирана във фармацията поради значението ѝ за приложението на лекарствата [74]. Разтварянето на твърдите лекарствени форми привлича вниманието, тъй като през 50-те години на миналия век е осъзнато значението на разтварянето на лекарствата по отношение на бионаличността с разбирането, че само разтворените лекарства могат да дифундират в човешкото тяло [74,75,76,77,78]. Лошата разтворимост на лекарствата и ниската скорост на разтваряне потенциално водят до недостатъчна наличност на лекарството на мястото на действие и последващо неуспешно терапевтично действие in vivo. Това не зависи от факта, че лекарството може да е с идеална структура за целевото място. По същество, ако лекарството е твърде неразтворимо, то никога няма да може да достигне до целевото си място и няма да има терапевтично значение. Характеризирането на разтварянето на лекарството от дадена лекарствена форма е от решаващо значение за успешното разработване на лекарствен продукт. В този раздел се разглеждат текущото състояние на разтварянето на SGC и различни практически концепции за разработване на методи за разтваряне на SGC.

Изпитването за разтваряне е официално изпитване, използвано за оценка на скоростта на освобождаване на лекарството от лекарствената форма в средата за разтваряне или разтворителя при стандартизирани условия на взаимодействие между течност и твърдо вещество, температура, скорост на греблото или състав на разтворителя. Изпитването за разтваряне е станало важно за измерването in vitro на скоростта и степента на освобождаване на API от различни лекарствени форми, включително SGC. Разтварянето може да се опише като процес, при който молекулите на разтворено вещество (напр. API) се разтварят в разтворител, за да образуват разтвор. Ефективността in vivo на дадена лекарствена форма зависи от способността ѝ да освобождава лекарството за системна абсорбция. Разтварянето на SGC преминава през три основни етапа, като първият е набъбване и разкъсване на желатиновата обвивка, последвано от освобождаване и диспергиране на пълнежния материал и накрая - разтваряне на активната(ите) съставка(и) в средата за разтваряне ( ). Тези процеси протичат последователно и по този начин най-бавната стъпка определя скоростта на разтваряне на SGC. Най-бавната стъпка в този случай контролира общата скорост и степен на абсорбция на лекарството. Това обаче е различно при отделните лекарства. За слабо разтворимите лекарства, особено за ССК II и IV, тяхното разтваряне ще бъде ограничаваща скоростта стъпка в процеса на абсорбция. От друга страна, за лекарствата, които имат висока разтворимост, тяхното разтваряне ще бъде бързо, а скоростта и степента на абсорбция могат да бъдат повлияни от други фактори, напр. мембранна пропускливост, разграждане на ензимите в ГИТ или метаболизъм на първо преминаване.

Изключително важно изискване към лекарствените продукти е те да освобождават API in vivo с предвидима скорост [ 9 , 82 , 83 ]. Кинетиката на освобождаване на лекарството следва механизма на освобождаване на системата, като дифузия през инертна матрица, дифузия през гел, осмотично освобождаване, йонообмен или pH-чувствителни системи за доставка. Сред различните механизми, участващи в освобождаването на API, дифузията е основният механизъм на освобождаване и се осъществява в различна степен във всяка система. Моделите за освобождаване на разтворени вещества във физикохимията предшестват с много години разработването на системи за доставка на лекарства [ 77 , 78 ]. През 1961 г. Хигучи въвежда математически модел на освобождаването на лекарства за системи с дифузионен контрол [ 84 ]. Авторът анализира кинетиката на освобождаване на мехлем, като приема, че той е хомогенно диспергиран и се освобождава в планарна матрица и среда. Според модела механизмът на освобождаване е пропорционален на квадратния корен от времето [ 85 ]. Този модел се препоръчва за първоначалната 60% крива на освобождаване поради приблизителния си характер. В края на 1969 г. Уанг публикува статия, в която разглежда двата независими механизма на пренос, закона на Фик и релаксацията на полимера върху движението на молекулите в матрицата [ 86 ]. След това през 1985 г. Пепас въвежда полуемпирично уравнение, закон на силата, за да опише по обобщен начин освобождаването на лекарства от полимерни устройства [ 87 , 88 ].

Друго понятие, което трябва да се въведе тук, е феноменът на освобождаване на лекарството. Скоростта на разтваряне на лекарството и скоростта на освобождаване на лекарството са доста различни. Освобождаването на лекарството се отнася до процеса, при който лекарството в даден лекарствен продукт се освобождава в средата за разтваряне или на мястото на абсорбция чрез дифузия или разтваряне на лекарствения продукт. В зависимост от физическата форма на API в лекарствения продукт, освобождаването на API може да бъде бавно или незабавно. Както е описано в предишния раздел, разтварянето е процес, при който молекулите на разтвореното вещество се разтварят в носители на разтворител като функция на времето. От друга страна, терминът “освобождаване” най-често се отнася до много по-сложно явление. Освобождаването включва разтварянето на капсулата като един от няколкото етапа. При контакт с водната среда водата прониква в меката желатинова обвивка и поне частично разтваря API [ 81 ]. След това разтвореният API дифундира през обвивката на капсулата поради концентрационни градиенти. Освен това желатиновата обвивка може да претърпи значително набъбване, щом се достигне критичното съдържание на вода, което ще доведе до разкъсване на обвивката, последвано от диспергиране и евентуално разтваряне в средата за освобождаване. Следователно в процеса на освобождаване на API от лекарствени продукти от SGCs участват няколко етапа, като само един от тях е разтварянето на лекарството.

Скоростта на разтваряне на лекарствения продукт във всеки разтворител се определя като скоростта на пренасяне на отделните молекули на лекарството от твърдите частици в разтвора като отделни молекули и може да се изрази като концентрация на разтворения API за даден интервал от време. Скоростта на разтваряне може да варира в зависимост от формата на API, напр. аморфната форма обикновено има бързо разтваряне в сравнение с кристалните форми на API [ 79 , 80 ].

Друго важно термодинамично свойство при обсъждането на процесите на разтваряне е разтворимостта, която може да бъде изразена по няколко начина, включително, но не само, като моларитет, моларитет, молна част, молно съотношение и части на милион. Като илюстрация, в случая с молекула на лекарство, разгледайте излишно количество твърдо вещество, което е изложено на фазата на разтворителя при определена температура и налягане. В равновесно състояние броят на молекулите на лекарството, които преминават в разтвора, е равен на броя на молекулите на лекарството, които се утаяват отново. При тези условия разтворът е наситен с молекули на лекарството и концентрацията на разтвореното лекарство при тези условия се определя като “равновесна разтворимост на лекарството” (специфична за дадената температура и налягане) [ 89 ]. Важно е да се гарантира, че твърдата фаза, налична в началото на експеримента, остава непроменена след достигане на термодинамично равновесие по време на всеки експеримент за разтворимост. Струва си да се отбележи, че когато размерът на частиците, наличието на добавки или рН променят вътрешната разтворимост, това обикновено се отчита като “привидна разтворимост”, за да се разграничи от равновесната стойност. За да се избегне непоследователността при съобщаването на данните за разтворимостта, трябва да се посочи размерът на филтрите, използвани при разделянето на разтворените лекарствени частици.

Въпреки това в Общата глава на USP ,,Дезинтеграция и разтваряне на хранителни добавки”, тестът за разкъсване се приема като тест за ефективност на SGC, ако съдържанието на капсулата е полутвърдо или течно [ 92 ]. Изпитването за разкъсване се извършва с апарат 2, както е описано в Обща глава "Разтваряне", при скорост на въртене 50 об/мин в 500 ml среда за потапяне с продължителност 15 min. Съгласно USP , изискванията са изпълнени, ако всички тествани SGC се разкъсат за не повече от 15 min". Ако 1 или 2 от SGC се разкъсат за повече от 15 min, но не повече от 30 min, тестът се повтаря върху 12 допълнителни SGC: не повече от 2 от общо 18 тествани капсули се разкъсват за повече от 15 min, но не повече от 30 min. За SGC, които не отговарят на горните критерии за приемане на теста за разкъсване, тестът се повтаря с добавяне на папаин към средата в количество, което води до активност не повече от 550 000 единици/л среда, или с добавяне на бромелаин в количество, което води до активност не повече от 30 желатин-разграждащи единици/л среда [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] сравняват тестовете за разкъсване и дезинтеграция на SGC на амантадин, женшен, ленено масло, псевдоефедринов хидрохлорид и соево масло. Техните данни показват, че нито тестът за разкъсване, нито тестът за дезинтеграция имат предимство пред другия. Въпреки това, тестът за разкъсване е достигнал крайната точка по-бързо в сравнение с теста за дезинтеграция. В друго проучване Bachour и съавтори [ 94 ] оценяват пригодността на теста за разкъсване за изследвания на стабилността на SGC, съдържащи орални мултивитамини на маслена основа. Тяхното изследване показва, че тестът за разкъсване е чувствителен към условията на стабилност и че търговските лекарствени продукти са преминали теста за разкъсване. Въпреки това всички проби за дългосрочна стабилност не са преминали теста за разкъсване при използване на условия от второ ниво. Това показва, че изпитването за разкъсване може да е подходящо за оценка на характеристиките на някои лекарствени продукти, но това ще зависи от свойствата на компонентите на пълнежа.

Тестът за дезинтеграция се счита за един от тестовете за ефективност на лекарствените форми с незабавно освобождаване [ 90 ]. Според USP дезинтеграцията се определя като “състояние, при което всички остатъци от единицата, с изключение на фрагменти от неразтворимото покритие или обвивката на капсулата, останали върху екрана на апарата за изпитване или полепнали по долната повърхност на диска, ако е използван, представляват мека маса без осезаемо твърда сърцевина” [ 91 ]. Изискванията за дезинтеграция са изпълнени, ако всички изпитвани единици са се разпаднали напълно или ако не по-малко от 16 от общо 18 изпитвани единици са се разпаднали в рамките на предварително определен период от време. Това не означава пълно разтваряне на API или лекарствения продукт.

6.5. Практически концепции за разработване на метод за разтваряне

Изпитването за разтваряне се използва в процеса на разработване на лекарствени продукти като показател за ефективността на лекарствения продукт. По време на разработването на формулата изпитването на разтварянето се използва за демонстриране на освобождаването и равномерността на лекарствената форма в симулирана среда. След като се установи ефективността на продукта, тази информация се използва периодично по време на стабилността, за да се определи дали характеристиките на продукта се променят по такъв начин, че продуктът да продължи или да спре да функционира според изискванията. Често характеристиките на лекарствения продукт при разтваряне показват физическото поведение; не е задължително обаче те да показват характеристиките in vivo. Ето защо корелацията между данните от разтварянето и фармакокинетичните данни може да се използва, за да се покаже дали изпитването на разтварянето има способността да предсказва действието на лекарствения продукт. Това се нарича установяване на корелация in vitro-in vivo (IVIVC) [95].

Целта на този раздел е да се направи преглед на практическите концепции за разработване на методи за изпитване на разтваряне на SGC. Важно е да се разбере, че разтварянето на даден продукт изисква да настъпят редица физически промени. За разлика от други типични твърди дозови форми, SGC първо трябва да достигнат точката, в която целостта на желатина е нарушена и външната обвивка се разкъсва, за да позволи освобождаването на пълнежния материал. След това компонентите на пълнежа трябва да се разпръснат в носителя, за да позволят на активните съставки да навлязат в разтвор или да се разпределят равномерно в целия носител ( ). Предизвикателството се състои в това, че обвивката на капсулата е много чувствителна към околната среда и може да се промени по отношение на твърдостта, омрежването и целостта на шева, което може да играе роля за възприеманите промени в разтварянето, докато всъщност те са промени във времето на разкъсване. Поради това е от съществено значение да се разработи стратегия за разтваряне, която да отчита разликите в целостта на обвивката на капсулата, както и промените в материала на пълнежа.

Разработването на методи за разтваряне е трудоемък процес, дори при внимателна техника и практика. Важно е да се инвестира време в разработването на процедура, която може да се изпълнява ефикасно на рутинна основа и да се повтаря стабилно. Изпитванията за разтваряне се изискват от фармакопеите, за да се определи освобождаването на лекарството от дозовата форма в среда с рН от 1,2 до 7,4. Например USP [96] изисква двустепенен метод за разтваряне на твърди перорални лекарствени форми с ентерично покритие, който демонстрира целостта на покритието в кисела среда, обикновено 0,1 N HCl, последвана от излагане на среда с неутрално рН, за предпочитане с фосфатен буфер, където първият етап на метода за разтваряне дава информация за качеството на покритието и възможността за повреда на покритието. Фармакопеята на Съединените щати (USP) и Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) предоставят насоки за разработване и валидиране на процедурите за разтваряне [96,97]. Повечето от тези насоки са за твърди перорални лекарствени форми като таблетки и твърди желатинови капсули; тези методи обаче не могат да се екстраполират към SGC без подходяща оценка. Изборът на метод за разтваряне трябва да се основава на лекарствената форма и характеристиките на пълнене на SGCs. показва общия апарат за разтваряне на USP, използван при изпитването на разтварянето.

 

Разработването на дискриминиращ тест за разтваряне на SGC изисква специални съображения и познания за свойствата на желатина и пълнежния материал и факторите, които им влияят. Няколко фактора влияят върху поведението на SGC при разтваряне и впоследствие върху разработването на процедури за разтваряне. Тези фактори включват физичните свойства на желатиновата обвивка, физичните и химичните свойства на материала за пълнеж, химичното взаимодействие между желатиновата обвивка и компонентите на пълнежа и обмена на влага между обвивката и материала за пълнеж. По-специално, обменът на влага може потенциално да доведе до крехкост на желатиновата обвивка, а химическото взаимодействие между обвивката и пълнежа може да доведе до омрежване на желатина.

Две ключови съображения при проектирането и разработването на методите за разтваряне са разтворимостта на активната съставка и стабилността на разтвора на SGCs. За да се създаде подходяща среда, трябва да се оценят няколко среди за разтваряне, за да се определи тази, която постига подходящи условия на разтваряне. Условията на потъване могат да се определят като обем на средата, който е поне три пъти по-голям от наситената разтворимост на АИ, с най-малкото количество на определеното повърхностно активно вещество. Тези изследвания позволяват оптимизиране и наблюдаване на количеството повърхностноактивно вещество, което е необходимо за разтваряне на материала за пълнене в рамките на време, което е подходящо за теста за разтваряне. По-разумно е резултатът от разтварянето да отразява свойствата на API при условията на потъване; въпреки това среда, която не осигурява условия на потъване, може да бъде приемлива от USP, ако е подходящо обоснована. По подобен начин, при избора на среда, трябва да се оцени и обоснове ефектът на добавките, като концентрация на киселини и соли, буферни противойони и съразтворители, както и видовете ензими и тяхната активност, ако се използват. Подобряването на разтворимостта на API зависи от различни фактори, включително от естеството на повърхностноактивното вещество и материала за пълнене, температурата, pH и йонната сила. Тази зависимост трябва да бъде разбрана за различните повърхностноактивни вещества и съединения преди изпълнението на експеримента за разтваряне.

Типичните среди за изследване на разтварянето включват: разредена солна киселина (0,1 N), буфери с физиологично рН от 1 до 7,5 (т.е, фосфат, ацетат или цитрат), симулирана стомашна или чревна течност (със или без ензими), вода и повърхностноактивни вещества като Tween, Brij 35, Triton, полисорбат 80, цетилтриметил амониев бромид (CTAB), натриев лаурилсулфат (SLS) и жлъчни соли [100]. Някои формулировки на SGC могат да съдържат матрица или API, които не са разтворими във вода или киселинна среда и следователно не отговарят на условията за потъване във воден разтвор. В тези случаи към средата за разтваряне могат да се добавят повърхностноактивни вещества с обоснована концентрация. Изборът на повърхностноактивно вещество и неговата концентрация по отношение на разтворимостта и физическата стабилност на API е от решаващо значение и трябва да бъде оптимизиран, разбран и обоснован. Добавянето на повърхностноактивно вещество трябва да отразява промените във формулацията и взаимодействията между компонентите на пълнежа и може да хвърли светлина върху поведението in vivo на СГК.

Повърхностноактивните вещества играят роля в разтварянето, като заместват водните молекули на повърхността на частиците, което намалява междуфазовото напрежение между разтвора и повърхността [101]. Amidon et al. предлага използването на среда, съдържаща повърхностноактивни вещества, да бъде подходящ метод за разтваряне на такива лекарства, тъй като в стомашно-чревната течност се съдържат различни повърхностноактивни вещества, например жлъчни соли, лецитин, холестерол и неговите естери [102]. Те се състоят от два отделни компонента, хидрофилен и хидрофобен, и се категоризират в четири групи според заряда на хидрофилната група: анионни (напр. натриев лаурил сулфат (SLS)), катионни (напр. цетил триметил амониев бромид (CTAB), цивитерйонни (напр. алкил бетаин) [101] и нейонни (напр. Tween и Triton) [103,104]. Средата за разтваряне, съдържаща катионни повърхностноактивни вещества, е по-способна да разграничи скоростта на разтваряне на киселинни пълнежни материали, докато анионните повърхностноактивни вещества разграничават по-добре основните пълнежни материали. Съобщава се, че SLS е най-често използваното повърхностноактивно вещество в изследванията за разтваряне [100]. Разтворимостта и повишаването на скоростта на разтваряне от повърхностноактивните вещества са функция на концентрацията на повърхностноактивното вещество и размера на мицела, както и на неговата стабилност, като всички те могат да бъдат свързани с критичната мицелна концентрация (CMC) [105]. CMC се определя като минималната концентрация на мономера на повърхностноактивното вещество, при която то се агрегира в мицели, и е характерна за всяко повърхностноактивно вещество. По-ниската стойност на CMC за дадено повърхностноактивно вещество означава, че мицелите са по-стабилни [106]. Освен това познаването на молекулярната структура на повърхностноактивното вещество може да предостави информация за размера на мицелите.

Важно е да се отбележи, че добавянето на повърхностноактивно вещество към средите за разтваряне понякога може да доведе до намаляване на скоростта на разтваряне на някои лекарствени продукти, а в някои случаи може също така да изкриви пиковете на лекарствата по време на анализа с високоефективна течна хроматография (HPLC) ( ). В предишно проучване [63] беше установено, че SGC с незабавно освобождаване, съдържащ слабо разтворимо лекарство, лоратадин, показва изкривяване на пиковете в присъствието на SLS. Подобно наблюдение за намаляване на разтварянето на желатинови капсули със SLS при по-ниско pH е докладвано и от други изследователски групи [107,108].

Разработването на симулирани течности за изпитване на разтваряне изисква разбиране на физиологичните условия в ГИТ. Важно е да се отбележи, че ГИТ е сложен и има регионална зависимост на лекарствената абсорбция [109]. Няколко физиологични фактора, които могат да повлияят на процеса на разтваряне in vivo, включват: повърхностноактивни вещества в стомашния сок и жлъчката, вискозитет на съдържанието на ГИ, модели на подвижност на ГИ, секрети на ГИ, рН, буферен капацитет и съвместно приложение на течности или храна [110]. Vertzoni и съавтори [111] разработват симулирана стомашна течност на гладно (FaSSGF), съдържаща натриев таурохолат, лецитин и пепсин при рН 6,5, за да оценят значението ѝ за разтварянето на липофилни съединения in vivo. Авторите заключават, че симулирането на стомашното съдържание е от съществено значение за оценка на профила на абсорбция на липофилни слаби основи. Преглед на състава на често срещаните in vitro биорелевантни среди за разтваряне е представен от Klein [112] и Galia et al [113]. По същия начин симулираните среди за разтваряне трябва да отчитат промените в развитието на състава на стомашно-чревната течност, тъй като те могат да доведат до разлики в луминалната разтворимост на лекарствата при деца и възрастни. Ето защо оценката на специфичните за възрастта промени в параметрите на стомашно-чревната течност (т.е. концентрация на пепсин, жлъчни киселини, луминален вискозитет, рН, осмолалитет и т.н.) е много важна, за да се определи съставът на биорелевантните среди за разтваряне в педиатрията [114]. Освен това възрастното население с медицински състояния като хипохлорхидрия и ахлорхидрия има повишено стомашно рН [115]. Поради това симулираните среди за разтваряне при тази популация може да се наложи да бъдат коригирани, за да отразяват това повишено рН.

Изборът на апаратура за разтваряне е друга критична стъпка в оценката на разтварянето на SGC, тъй като ефективността на смесване на съдържанието на пълнежния материал със средата се влияе в голяма степен от хидродинамиката на разбъркването, особено от променливи като скоростта на въртене на лопатките. Двата често използвани метода за оценка на свойствата на разтваряне на SGCs са методът на греблото и методът на кошницата.

Предимството на апарата с кошници е, че затваря SGC. Този метод може да бъде избран, ако SGC са напълнени с материал, който има специфично тегло, по-малко от това на водата, където кошниците предотвратяват плаването на SGC и неговите компоненти в средата. Един често срещан проблем, който се наблюдава при използването на кошници, е, че по време на експеримента за разтваряне меката обвивка на гела може да се разпадне в мека и лепкава маса, която може да запуши мрежата на кошницата, което води до голяма променливост на резултатите. Освен това, ако материалът на пълнежа е хидрофобен, т.е. пълнеж на маслена основа, може да не се осъществи диспергиране на фини капки, които могат да преминат през мрежата на кошницата, което води до забавяне на разтварянето, което не е представително за истинските свойства на SGC. За да се смекчи този проблем, алтернативата би била използването на кошница с по-големи пори, т.е. с размер на окото 20 или 10 [116]. Pillay и Fassihi използват метода на въртящата се кошница, за да оценят разтварянето на SGC на липидна основа на nifedipine. Техните данни показват, че след шест часа от теста за разтваряне по-голямата част от вискозния маслен пълнеж на формулата все още е заплетена в кошниците и това води до неуспешно разтваряне [55]. Това се дължи на използването на стандартната кошница за разтваряне с размер на порите 40 меша, съчетано с неподходящи хидродинамични условия в кошницата. Въпреки това, когато тестът за разтваряне беше повторен, използвайки апарат за разтваряне с нов дизайн, в този случай нифедипиновите SGC показаха най-добри профили на разтваряне.

Методът с гребло представлява около 70% от методите за разтваряне, използвани от одобрените от FDA търговски лекарствени продукти [100]. При този метод не се използва мрежеста кошничка за задържане на капсулите, поради което често срещан първоначален проблем, наблюдаван при този метод, е изплуването на SGC на повърхността на средата за разтваряне, след като тя се счупи. В тези случаи могат да се използват телени намотки, известни още като потъващи, които да затворят меките гелове и да ги задържат на дъното на съда [117]. Това позволява пълнежът да бъде по-добре изложен на средата (при разкъсване на обвивката) и помага да се предотврати залепването на капсулата към стените на съда. Формата и размерът на потапящия елемент трябва да се избират внимателно, тъй като могат да повлияят на процеса на разтваряне, особено в случаите, когато SGC набъбват при срещата си със средата за разтваряне. В предишно проучване беше показано, че скоростта на разтваряне, получена по метода на греблото, е по-бърза, силно променлива в по-ниски времеви точки от тази, получена по метода на кошницата. За разлика от това, данните, събрани с помощта на апарата за разтваряне с кошница, показват, че методът е по-селективен и има по-малка вариация по отношение на профила на освобождаване на API [63]. показва примери за SGC, които са налични в търговската мрежа, и техните методи за разтваряне. Други изследователски групи са оценявали възможността за използване на USP III за оценка на разтварянето на SGC. Monterroza и Ponce De León [118] са разработили дискриминиращ метод за разтваряне на SGC, съдържащи маслена суспензия на микронизиран прогестерон. Те сравняват профилите на разтваряне, получени чрез използване на USP 1, 2 и 3. След предварителни тестове методите USP 1 и USP 2 не са постигнали целта за освобождаване на повече от 85% от API за по-малко от 90 min. Въпреки това, USP 3 показва обещаващи перспективи за освобождаване на повече от 85% от API за по-малко от 90 минути в присъствието на 250 ml 4% SLS във фосфат с pH 6,8.

 

В някои случаи, като например при SGC с покритие, трябва да се разработи двуетапна или двустепенна техника за разтваряне [120,121,122]. Целта на този метод е да се оцени целостта на покритието в киселинните условия на стомаха и да се измери освобождаването на лекарството в долните части на ГИТ, които са с почти неутрално рН. Ръчното провеждане на двуетапния тест за разтваряне е трудоемко и изисква добре обучени анализатори. Например то изисква предварително загряване на втория разтвор на средата, регулиране на средата чрез добавяне на втората част от разтвора, както и регулиране и потвърждаване на рН за шест съда в рамките на 5 мин. Обикновено има два подхода за модифициране на средата, известни като добавяне на среда или обмен на среда. Например и двата подхода могат да започнат с киселинна стъпка, например 0,1 N солна киселина, за определен период от време, последвана от буферна стъпка, например фосфатен буфер с рН 6,8. Специфичното време се избира според нуждите на отделния лекарствен продукт. При използването на всеки от двата подхода регулирането на рН трябва да се извършва по контролиран и възпроизводим начин чрез предварително загрята среда. Операцията по добавяне и регулиране на рН трябва да се извърши в рамките на 5 min [123]. Zhao и колегите му описват двуетапен метод за разтваряне, използващ добавяне на среда и апарат с гребло, при който повърхностноактивното вещество Tween 80 е включено в средата, за да подобри разтворимостта на API на първия етап [124]. Разработеният метод за разтваряне е в състояние да разграничи промените в състава, производствения процес и стабилността на лекарствения продукт. При разработването на двуетапна процедура за разтваряне трябва внимателно да се проучат няколко фактора, за да се установи подходяща среда. Най-критичната стъпка е внимателно да се оценят различните среди, за да се определи тази, която постига условията на потъване. Материалът за пълнене може да има разтворимост, зависеща от рН, така че трябва да се направи оценка на разтворимостта на съединението както в кисела, така и в неутрална среда. Например 0,1 N HCl и 50 mM фосфатни буфери с pH 6,8 са често използвани среди.

Техниката за добавяне на среда, която се използва за двустепенно разтваряне на капсули с ентерично покритие или за двустепенно изпитване на разтварянето, използва апарат с гребло или кошница. Този подход изисква добавяне на относително малко количество среда във всеки съд за кратко време. Обикновено често използваните обеми за разтваряне са в диапазона от 500 до 1000 ml, като 900 ml е най-често използваният обем в одобрените от FDA лекарствени продукти [100]. Въпреки това обемите за разтваряне трябва да се определят от условията на потъване. За да се разработи надежден двуетапен метод за разтваряне, който може да се пренесе към контрола на качеството, се предпочита метод на добавяне на среда, при който към 700 ml начален обем може да се добави обем, например 200 ml, за да се коригира рН, и след това да се добави повърхностноактивното вещество или ензимът, в зависимост от лекарствения продукт с меки желатинови капсули [124]. Освен това трябва да се добави точен обем на средата, за да се гарантира, че няма да възникне обемна грешка. По същия начин добавянето на средата трябва да отчита желаното крайно рН на крайния обем. Тази техника е по-малко инвазивна за SGC и е по-лесна за провеждане в кратък срок при провеждане на множество партиди. Този подход също така е по-малко трудоемък и позволява по-голяма производителност на пробите по време на провеждането на експеримента. За използване в лекарствени продукти с ентерично покритие, API трябва да бъде разтворим до нивото на спецификацията в средата на първата стъпка, за да може да се открие повреда в покритието. Например, ако нивото на спецификация за първата стъпка е не повече от 10% освободени, тогава тази среда трябва да може да разтвори поне 10% от активната съставка в лекарствения продукт на мека желатинова капсула. Ако материалът за пълнене не е разтворим в средата на първата стъпка, може да се добави повърхностно активно вещество, за да се разтвори поне 10% от API в материала за пълнене [124]. За да се използва при двустепенно разтваряне, материалът за пълнене изисква наличието на повърхностноактивно вещество, за да се отговори на изискванията за разтворимост, но също така се нуждае от ензим, за да се преодолее омрежването.

При подхода за обмен на среда, използван за капсули с ентерично покритие, киселинната среда се източва след първия етап и в същия съд за буферния етап се добавя цялото количество буфер с рН 6,8, който е бил уравновесен при подобни условия. Дозовата форма не трябва да се нарушава по време на смяната на средата. Методът на пълна смяна на средата наподобява подхода за добавяне на среда, тъй като капсулите първо се въвеждат в кисела среда. В края на първия етап се взема проба за анализ, след което лекарствената форма се изважда от киселинните условия. Техниката на отстраняване на дозовата форма зависи от вида на апарата за разтваряне. Дозовите форми могат да се преместват ръчно от един съд в друг. Алтернативно, целият съд, съдържащ киселината, може да се отстрани и да се замени с друг съд, съдържащ буфер, а дозовата форма да се премести в новия съд. Качеството на дозовата форма на SGCs се гарантира чрез покриване на критериите за приемане на USP за етапа на киселината, т.е. по-малко от 10% от API се освобождава от лекарствения продукт по време на първия етап на разработената техника за разтваряне и следователно покритието се счита за преминало теста за етапа на киселината. Ако всяко освобождаване на единица е не по-малко от Q + 5% за буферния етап, тогава меката гел-дозова форма е преминала втория етап на разтваряне [125]. Q представлява количеството активна съставка, разтворена в средата за разтваряне, изразено като процент от етикетираното съдържание. За да се преодолеят предизвикателствата, свързани с ръчните манипулации при добавянето на буферните разтвори и регулирането на рН по време на двуетапното изпитване за разтваряне, други изследователски групи са разработили полуавтоматизирани системи за разтваряне за тези измервания [125]. Техниката за смяна на средата е предизвикателство за SGC, особено ако капсулите са омекнали поради излагането на течност, самото накисване ще доведе до известно омекване, но може да не доведе до разкъсване на капсулата. Поради това прехвърлянето на капсулата или отстраняването на средата, без да се нарушава обвивката, може да бъде трудно поради механичния стрес.

Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) е разработила свои собствени насоки за in vitro изпитвания за разтваряне на лекарствени продукти с незабавно освобождаване [126]. В ръководството за разтваряне EMA описва спецификации за количеството активно вещество, разтворено за определено време, което се изразява като процент от API на етикета на продукта. Целта на ръководството е да се определят спецификации, които да осигурят съгласуваност между отделните партиди и да подчертаят възможните проблеми с бионаличността in vivo. Ръководството за твърди лекарствени продукти с незабавно освобождаване (IR) от Европейската фармакопея (Ph. Eur. 5.17.1) има някои разлики в сравнение със спецификациите на FDA. От фармацевтична гледна точка Европейската фармакопея (Ph. Eur.) посочва, че IR формулите обикновено трябва да постигат in vitro разтваряне на поне 80% от лекарственото вещество за не повече от 45 мин. Въпреки това, въз основа на указанията на USP, по принцип 85% или повече от лекарственото вещество трябва да се освобождава в рамките на 30 до 45 мин.

Методите за разтваряне на SGC трябва да отчитат и аспекта на свързаното с възрастта омрежване на желатина, което оказва влияние върху ефективността на разтварянето. USP разрешава използването на двустепенна оценка на твърдите и SGC, когато са налице доказателства за омрежване. Доказателствата за омрежване обикновено се основават на визуални наблюдения по време на изпитването за разтваряне. Това се основава на факта, че общите глави на USP за разтваряне, както и за разпадане и разтваряне на хранителни добавки, позволяват добавянето на различни ензими в зависимост от рН на средата за разтваряне, когато твърдите или SGC и желатиновите покрити таблетки не отговарят на спецификациите за разтваряне или за решаване на потенциални проблеми с кръстосаното свързване [127]. Доказателствата за омрежване могат да бъдат под формата на слабо разтваряща се желатинова обвивка или образуване на пеликули, които се появяват като торбичка, обграждаща и съдържаща пълнежния материал след разтварянето на обвивката (вж. раздел 8). За да се преодолее омрежването, двустепенното изпитване за разтваряне би включвало добавяне на протеолитични ензими като пепсин, папаин, бромелаин или панкреатин към средата за разтваряне и повтаряне на разтварянето [128]. Тези ензими ефективно разграждат пептидните връзки между аминокиселините, изграждащи желатиновите нишки в обвивката. Използването на ензими за разтваряне трябва да се извършва внимателно, тъй като ензимите изискват значително механично смесване, за да влязат в разтвор, са минимално стабилни в разтвор и могат да бъдат повлияни от други компоненти на средата, като повърхностноактивни вещества. Ако в средата се използва повърхностноактивно вещество за денатуриране на протеини [129], трябва да се извърши двустепенен метод от ниво 2. Първата стъпка включва разтваряне на обвивката на капсулата, като се използва среда, съдържаща ензим и без повърхностноактивно вещество като стъпка за предварителна обработка. След като обвивката на капсулата се разтвори, се добавя среда, съдържаща повърхностноактивно вещество, за да се завърши разтварянето и разтварянето на пълнежа и активната фармацевтична съставка. Наблюдава се, че използването на храносмилателен ензим при провеждане на изследването за разтваряне и след това използването на повърхностноактивно вещество показва по-добър ефект при двустепенния метод [130].

Друг важен аспект, който си струва да се обсъди по отношение на разтварянето на SGCs, е концепцията за корелация in vitro-in vivo (IVIVC). Обикновено тя се използва за установяване на връзката между отговора in vivo (напр. количеството абсорбирано лекарство) и физикохимичното свойство in vitro на лекарствената форма. Основната цел на тази концепция е да се увери, че in vitro свойствата на две или повече партиди от един и същ лекарствен продукт се представят по сходен начин в условията in vivo. Следователно тази зависимост е от съществено значение за насочване на процесите на разработване и одобряване на лекарствени продукти, които са предназначени да имитират освобождаването на лекарствени продукти in vivo. Проведени са различни изследвания на IVIVC на SGC и някои от тях са показали добри корелации. Meyer и съавтори [53] оценяват дали промените в ин витро разтварянето на твърди и меки желатинови капсули с парацетамол, в резултат на омрежването на желатина, са предсказващи за промените в бионаличността на капсулите в условия in vivo. Техните данни показват, че скоростта на разтваряне in vitro на твърдите и SGC намалява вследствие на омрежването. От друга страна, проучванията за биоеквивалентност показват, че както твърдите, така и SGC, които не отговарят на спецификацията за разтваряне на USP във вода, но отговарят на нея, когато са тествани в SGF, съдържаща пепсин, са биоеквивалентни на ненапрегнатите контролни капсули. Въз основа на параметрите на плазмената концентрация, капсулите, които са били омрежени в най-голяма степен, не са били биоеквивалентни на ненатоварените контролни капсули. В друго проучване Nishimura и съавтори [131] се опитват да предвидят плазмените концентрации на лекарствата в човешката плазма на SGC, съдържащи слабо разтворимо лекарство - арундинова киселина. SGCs са съхранявани при краткосрочни и дългосрочни условия, т.е. 15 °C за 3 месеца и 25 °C (60% относителна влажност (RH)) за 30 месеца съответно. Авторите показват, че данните за ин витро разтваряне, получени със средата за разтваряне, съдържаща повърхностноактивно вещество (т.е. 2% SLS, pH 6,8), са по-ефективни при прогнозиране на плазмените концентрации на лекарството след перорално приложение на SGC и при двете условия на съхранение. По подобен начин Rossi и съавтори [132] разработват и валидират тест за разтваряне на SGCs с ритонавир въз основа на фармакокинетични данни за хора in vivo. Авторите са използвали метод USP II с 900 ml среда за разтваряне, съдържаща вода с 0,3%, 0,5%, 0,7% или 1% (w/v) SLS при скорост на въртене 25 rpm. Техните данни показват силна корелация от ниво А между процента на разтвореното лекарство спрямо процента на абсорбираното. Значителна корелация in vitro-in vivo е постигната при използване на среда за разтваряне, съдържаща вода с 0,7% SLS. В друго подобно проучване Донато и съавтори [133] съобщават подобни резултати за разработването и валидирането на тест за разтваряне на лопинавир, слабо разтворимо във вода лекарство, в меки гел капсули, въз основа на данни in vivo. В тази работа е разработена нова формулировка на лопинавир и са валидирани тестовете за разтваряне, като са използвани данни in vivo. Всички формулировки бяха оценени за разтваряне in vitro, съдържащи 2,3% SLS при pH 6,0 и USP 1 при 25 об/мин. При тези условия авторите показват силни корелации от ниво А за разтворената фракция спрямо абсорбираната фракция.

Групата има много патенти в Тестер за твърдост на желатинови капсули,Автоматичен тестер за твърдост на капсули,Тестер на медицински изделия,Производител на инструменти за изпитване на медицински продукти,Моторизиран тестер за въртящ момент на капачките,Тестер на контейнери,Тестер за дебелината на тъканта,Цифрова тестова стойка,Вертикален тестер за опън, както и поддръжка на инженерно строителство и своевременно следпродажбено обслужване, компанията е установила водеща позиция в индустрията.

Ако желаете да получите повече информация за този продукт, моля, не се колебайте да се свържете с нас. Препоръчваме ви и други популярни продукти: тестер за твърдост на капсули